硫肽類抗生素是一類富含元素硫、結(jié)構(gòu)被高度修飾的大環(huán)聚肽類天然產(chǎn)物，迄今為止已有大約100個(gè)天然成員被發(fā)現(xiàn)。這類抗生素選擇性地作用于細(xì)菌的核糖體，從而抑制其蛋白質(zhì)的合成；部分成員對(duì)于具有多種耐藥性的條件致病菌殺傷效果良好，近年來(lái)由于細(xì)菌耐藥性的日益泛濫引起了醫(yī)藥界的高度重視。此外，隨著硫肽類抗生素強(qiáng)烈的抗瘧、抗腫瘤以及免疫抑制等活性的陸續(xù)報(bào)到，如何通過(guò)結(jié)構(gòu)的衍生克服其理化性質(zhì)的缺陷（如由于水溶性差帶來(lái)的較低生物利用度等）以滿足臨床應(yīng)用的需要成為了當(dāng)前研究的重點(diǎn)之一。
硫肽類抗生素的結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜而獨(dú)特，所有成員都擁有一個(gè)3位或4位取代的6元含氮雜環(huán)、由多個(gè)脫水氨基酸和噻唑環(huán)或咪唑環(huán)所構(gòu)成的環(huán)肽中心。自１９４８年首個(gè)成員被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，這類抗生素生物合成的起源一直存在爭(zhēng)論。2009年，我課題組與國(guó)際上其他研究者一道，揭示了硫肽類抗生素核糖體肽的生源途徑，顯示：盡管結(jié)構(gòu)高度復(fù)雜，其成員均是以一條長(zhǎng)約35-50aa的前體肽為底物，通過(guò)保守的翻譯后修飾來(lái)形成共有的特征性環(huán)肽骨架。這一發(fā)現(xiàn)為通過(guò)底物前體肽的序列重排改變硫肽的環(huán)肽骨架以創(chuàng)造新的該家族成員奠定了分子基礎(chǔ)。近期，課題組在英國(guó)皇家化學(xué)會(huì)雜志《Natural Product Reports》上，應(yīng)邀對(duì)采用生物合成策略實(shí)現(xiàn)硫肽結(jié)構(gòu)的衍生進(jìn)行了總結(jié)（Nat. Prod. Rep.?2013,?30, 218-226）。由于分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，采用化學(xué)合成的方法進(jìn)行硫肽結(jié)構(gòu)的衍生極具挑戰(zhàn)。
研究表明，將前體肽底物轉(zhuǎn)化為硫肽分子的特征性骨架結(jié)構(gòu)需要以下翻譯后修飾的化學(xué)反應(yīng)：由環(huán)化脫水酶/FAD-依賴脫氫酶催化的聚噻唑或惡唑的形成；來(lái)源于絲氨酸或蘇氨酸、由脫水酶負(fù)責(zé)的脫水氨基酸的合成；以及線性中間產(chǎn)物通過(guò)分子內(nèi)的【4 + 2】環(huán)化反應(yīng)形成含氮6元雜環(huán)核心、同時(shí)完成大環(huán)骨架的構(gòu)建。然而，這些共同的翻譯后修飾反應(yīng)尚未在體外得以重構(gòu)。除了一些實(shí)驗(yàn)技術(shù)方面的原因（包括高質(zhì)量酶蛋白的制備和不穩(wěn)定線性肽類中間產(chǎn)物的闡明等），對(duì)于硫肽分子的生物合成邏輯缺乏足夠的認(rèn)識(shí)是目前主要的障礙。課題組在綜述性雜志《Current Opinion in Chemical Biology》上，以諾絲七肽（Nosiheptide，NOS）作為模式分子對(duì)于硫肽生物合成邏輯研究中存在的機(jī)遇和挑戰(zhàn)進(jìn)行了系統(tǒng)分析，同時(shí)預(yù)測(cè)：在組合共有的修飾策略形成特征性的硫肽骨架過(guò)程中，可能穿插了一些不可或缺的特異性翻譯后修飾反應(yīng)（Curr. Opin. Chem. Biol. 2013,?17, 626-634）。
最近，課題組的郭恒助理研究員等為上述預(yù)測(cè)提供了有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。研究者在一株諾絲七肽的突變菌株中，分離獲得了一個(gè)吲哚側(cè)環(huán)已經(jīng)構(gòu)建而環(huán)肽主體骨架尚未形成的線性化合物。阻斷吲哚單元的上載則完全終止了硫肽抗生素的產(chǎn)生，顯示對(duì)于雙環(huán)硫肽成員的諾絲七肽而言，核心6元雜環(huán)的合成（即硫肽特征性骨架的構(gòu)建）依賴于前體肽上吲哚單元上載的特異性翻譯后修飾。這一發(fā)現(xiàn)揭示了以共有和特異性翻譯后修飾反應(yīng)的相互依賴與交叉為特征、高度復(fù)雜的硫肽生物合成邏輯，為在體外實(shí)現(xiàn)硫肽骨架的重構(gòu)、解析其催化反應(yīng)的順序和機(jī)制創(chuàng)造了條件，于近期在線發(fā)表于英國(guó)皇家化學(xué)會(huì)綜合性雜志《Chemical Science》上（Chem. Sci. 2013,?DOI:?10.1039/C3SC52015C）。
上述研究成果受到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、上海市科委、中科院、上海有機(jī)化學(xué)研究所“一三五”戰(zhàn)略規(guī)劃和生命有機(jī)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力資助。
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