
細(xì)胞自噬是真核細(xì)胞內(nèi)的一種高度保守并且受到嚴(yán)格調(diào)控的細(xì)胞分解代謝的過(guò)程。在這個(gè)過(guò)程中,細(xì)胞內(nèi)待降解的物質(zhì),如,蛋白的聚集體,喪失功能的細(xì)胞器和入侵的病原菌等將被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體進(jìn)行降解。由于細(xì)胞自噬在維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和幫助細(xì)胞應(yīng)激多種壓力等方面發(fā)揮著非常關(guān)鍵的作用,其與眾多的生理過(guò)程相關(guān),如,胚胎再生,衰老和免疫應(yīng)答。因此,細(xì)胞自噬功能的障礙與很多人類重大疾?。ㄈ?,癌癥和神經(jīng)退行性疾病)相關(guān)。自噬體的成熟依賴于自噬囊泡的轉(zhuǎn)運(yùn),目前為止,只有非常少數(shù)的參與自噬囊泡在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的相關(guān)蛋白被確認(rèn),而關(guān)于這些蛋白的作用機(jī)制尚不清楚。
微管相關(guān)蛋白1輕鏈3A(MAP1LC3A/LC3A)隸屬于ATG8家族,這些蛋白通過(guò)與磷脂酰乙醇胺(PE)相連而分布于初期的前自噬體膜上。與PE連接的ATG8家族蛋白分布于前自噬體的內(nèi)膜和外膜上,并在選擇性自噬中自噬體的再生及招募待降解物質(zhì)的過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。另外,ATG8家族蛋白還能夠與自噬囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白(如,F(xiàn)YCO1)相互作用,從而行使囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)的功能。之前的研究表明,ATG8結(jié)合蛋白與ATG8家族蛋白之間特異的相互作用是由一個(gè)LC3相互作用區(qū)域(LIR)模序所介導(dǎo)的。經(jīng)典的LIR模序含有一個(gè)保守的核心序列ΘxxΓ,其中Θ代表芳香族氨基酸殘基(W/F/Y),Γ代表疏水性氨基酸殘基。之前的研究表明,由LIR介導(dǎo)的ATG8家族蛋白與含有LIR模序的蛋白間的相互作用參與到自噬體的生物合成及待降解物質(zhì)的招募過(guò)程,但是這種特異的相互作用是否參與到自噬囊泡的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程則鮮有研究。
FYCO1蛋白是一種自噬受體,用于介導(dǎo)自噬體沿微管的正向運(yùn)輸。FYCO1的C-端含有一個(gè)LIR模序。FYCO1蛋白與ATG8家族蛋白間的相互作用與之前已報(bào)道的其他自噬受體(如SQSTM1/P62, NBR1, OPTINEURIN和CALCOCO2/NDP52)與ATG8家族蛋白間的相互作用方式不同,后者選擇性地與分布于自噬體內(nèi)膜上的ATG8結(jié)合,而前者則選擇性地與分布于自噬體外膜上的ATG8結(jié)合。目前為止,F(xiàn)YCO1蛋白與自噬體外膜上的ATG8結(jié)合的機(jī)制尚不清楚,并且FYCO1蛋白與ATG8家族蛋白間具體的作用機(jī)制也有待研究。近期,中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室潘李鋒研究組在國(guó)際期刊《Autophagy》在線發(fā)表了題為“Structural Basis of FYCO1 and MAP1LC3A Interaction Reveals a Novel Binding Mode for ATG8 Family Proteins”的研究論文(Autophagy, 2016,DOI:http://www.tandfonline.com/eprint/fxKmJ6NpAKIvhs2kS3kk/full)。
該研究首次系統(tǒng)地闡述了FYCO1 LIR與ATG8家族蛋白之間的相互作用,發(fā)現(xiàn)FYCO1與LC3A和LC3B的相互作用最強(qiáng)。并通過(guò)解析LIR與LC3A的復(fù)合物結(jié)構(gòu),不僅首次揭示了FYCO1結(jié)合不同ATG8家族蛋白的選擇性機(jī)制,而且闡明了一種新穎且普遍的LIR基序結(jié)合ATG8家族蛋白的作用模式,即LIR核心模序的C-端的幾個(gè)氨基酸位點(diǎn)對(duì)于含有LIR模序的蛋白與ATG8家族蛋白互作的選擇性是非常重要的。此項(xiàng)研究拓展了領(lǐng)域內(nèi)對(duì)于由LIR模序介導(dǎo)的蛋白相互作用機(jī)制的認(rèn)識(shí),并且為進(jìn)一步研究和闡明FYCO1參與自噬體運(yùn)輸過(guò)程的功能機(jī)制提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
潘李鋒課題組的博士生程小芳為本文的第一作者。上述研究工作得到國(guó)家青年千人計(jì)劃項(xiàng)目、科技部973計(jì)劃青年專題項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目、上海市啟明星項(xiàng)目、生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及中國(guó)科學(xué)院的資助。

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