2024年9月16日，中國科學院上海藥物研究所生命過程小分子調控全國重點實驗室/煙臺新藥創(chuàng)制山東省實驗室海洋藥物研發(fā)中心郭躍偉/李序文研究團隊聯(lián)合中國藥科大學多靶標天然藥物全國重點實驗室龐濤研究團隊在Journal of the American Chemical Society上發(fā)表題為《Chemoproteomics of Marine Natural Product Naamidine J Unveils CSE1L as a Therapeutic Target in Acute Lung Injury》的最新研究成果。該研究通過化學蛋白質組學結合ABPP技術發(fā)現(xiàn)了海洋天然產物naamidine J (NJ)抗炎新功能的直接靶標為CSE1L，并通過定量蛋白質組學、分子生物學和過繼轉移等實驗揭示了NJ通過作用于CSE1L靶標H745和F903位點，從而抑制SP1的核易位和轉錄活性，進而發(fā)揮抗炎和抗急性肺損傷的治療效果。
肺泡巨噬細胞是肺泡間隙的哨兵細胞，是肺組織先天性免疫系統(tǒng)的第一道防線，具有細胞膜和細胞膜受體，對任何入侵的病原體都處于“高度警戒?”狀態(tài)，在維持體內平衡、抵御病原體和控制肺部炎癥方面發(fā)揮著重要作用。在急性肺損傷的炎癥疾病中，過度激活的巨噬細胞和被巨噬細胞招募的中性粒細胞會產生大量的促炎細胞因子，導致細胞因子風暴，從而導致嚴重的細胞死亡和肺組織損傷。此外，巨噬細胞還可通過改變巨噬細胞的極化狀態(tài)或通過分泌各種細胞因子和化學介質與其他細胞相互作用來修復受損組織。越來越多的研究證據(jù)表明，干預失控的嚴重炎癥反應是治療急性肺損傷等炎癥性疾病最有效的療法之一。
本研究中，研究人員首次發(fā)現(xiàn)了NJ具有良好的抗炎活性，對其及相關天然產物檢索發(fā)現(xiàn)，其化學結構不統(tǒng)一。因此，研究人員首先全合成了NJ及其同系列海洋生物堿，并采用DFT和X-Ray對該類化合物的結構進行了修正，為該類化合物未來的構效關系分析和靶標位點的確證提供了前提。在明確NJ的體外抗炎活性和體內抗小鼠急性肺損傷功能之后，作者基于ABPP策略聯(lián)合化學蛋白質組學技術手段發(fā)現(xiàn)了NJ的靶標蛋白CSE1L，通過CETSA和SPR實驗確證了NJ和CSE1L的結合。并通過親和標記實驗和位點突變實驗發(fā)現(xiàn)NJ直接作用CSE1L 745位的His和903位的Phe。進一步，基于CSE1L的生物功能，研究人員通過核/質定量蛋白質組學、分子生物學和藥理學的相關實驗方法發(fā)現(xiàn)了NJ是通過結合CSE1L來調控SP1的核易位和轉錄活性，進而發(fā)揮抗炎生物活性。最后，作者在小鼠體內耗竭了巨噬細胞，通過過繼轉移CSE1L敲低的巨噬細胞更進一步證明了NJ在體內也是通過CSE1L發(fā)現(xiàn)抗炎和抗急性肺損傷生物活性的。該研究為治療急性肺損傷提供了一個新的藥理學靶點，也為研究CSE1L的功能和開發(fā)治療急性肺損傷的候選化合物物提供了一個可用的化學工具。
圖 海洋天然產物 NJ的化學蛋白質組學揭示急性肺損傷的治療靶點CSE1L (TOC graphic)
中國科學院上海藥物研究所/煙臺新藥創(chuàng)制山東省實驗室博士后高成龍（中國藥科大學2022屆博士畢業(yè)生），中國藥科大學宋錦乾博士研究生，和中國科學院上海藥物研究所碩士研究生楊澤楠為本文共同第一作者，中國科學院上海藥物研究所/煙臺新藥創(chuàng)制山東省實驗室李序文研究員，中國藥科大學龐濤研究員，和中國科學院上海藥物研究所/煙臺新藥創(chuàng)制山東省實驗室/上海大學郭躍偉研究員為本文共同通訊作者。該工作得到國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學基金，中國博士后科學基金，中國藥科大學雙一流建設項目，山東省泰山學者工程，上海市科學技術委員會和煙臺市科技創(chuàng)新與發(fā)展計劃基礎研究項目等資助。特別感謝上海藥物所陳凱先院士，天津大學張向陽教授和高妍老師，以及中國海洋大學李國強教授對本文提供的指導和幫助。
全文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c09695
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