2025年5月6日，生命過程小分子調控全國重點實驗室李佳研究員和臨港實驗室臧奕研究員合作，在Nature Metabolism雜志在線發(fā)表了題為“Neuronal CCL2 responds to hyperglycemia and contributes to anxiety disorders in the context of diabetes”的研究論文，報道了高血糖可通過調節(jié)中央前額葉皮層和腹側海馬的神經元CCL2及神經免疫細胞活化，從而促進糖尿病的小鼠焦慮行為。
糖尿病（Diabetes mellitus,DM）是全球范圍內持續(xù)的重大健康挑戰(zhàn)。研究表明，焦慮障礙在糖尿病人群中有較高的發(fā)生率，并損害糖尿病治療的依從性。然而，針對糖尿病患者焦慮癥的綜合干預方案仍然有限，主要原因在于傳統(tǒng)抗焦慮藥物可能加重代謝問題，使患者難以從治療中獲益。因此，加深對糖尿病—焦慮共病機制的理解，將是解決問題的關鍵途徑。長期以來，“中樞胰島素抵抗”被認為是糖尿病患者焦慮障礙的主要誘因。然而，最新研究揭示，全腦胰島素受體敲除小鼠模型并未出現(xiàn)焦慮表型。這一發(fā)現(xiàn)質疑了經典“中樞胰島素抵抗”理論的可靠性；因此亟需探索新的機制，揭示糖尿病—焦慮障礙共病的發(fā)生機制。
高血糖是糖尿病的關鍵特征之一，糖尿病治療的臨床觀察表明，使用非依賴胰島素的降糖藥物與較低的焦慮障礙風險相關，提示高血糖可能是糖尿病并發(fā)焦慮癥的主要原因。然而，高血糖調控焦慮障礙的因果關系及具體機制仍不清楚。
研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病和精神疾病患者的外周血液中多種趨化因子水平升高， 科研人員由此提出科學假設，是否可能由于高血糖引起特定趨化因子升高促發(fā)焦慮癥發(fā)生。
糖尿病患者中焦慮障礙的高發(fā)性及其對疾病管理的不良影響已被臨床研究證實，但其病理機制尚不清楚。本研究通過STZ誘導的糖尿病小鼠模型，評估其焦慮行為，并篩查焦慮相關腦區(qū)及外周組織中趨化因子的表達變化，發(fā)現(xiàn)CCL2在中樞神經系統(tǒng)和外周均顯著上調。CCL2的全身敲除可有效緩解焦慮行為，表明其在糖尿病相關焦慮中的關鍵作用。進一步通過特異性抑制外周或中樞CCL2，發(fā)現(xiàn)僅抑制中樞CCL2能改善焦慮癥狀，而外周CCL2的抑制無效，表明糖尿病小鼠的焦慮行為主要依賴于中樞系統(tǒng)中的CCL2。此外，CCL2的表達主要集中在中央前額葉皮層和腹側海馬腦區(qū)，并且特異性定位于神經元。細胞實驗進一步揭示，高血糖可通過激活神經元滲透壓感受器TonEBP，轉錄上調神經元CCL2的表達，從而促進焦慮行為的發(fā)生。
在機制研究中，本研究發(fā)現(xiàn)CCL2通過與其受體CCR2的結合，激活神經免疫細胞，尤其是小膠質細胞和外周入侵的單核細胞，誘導神經炎癥，并進一步加劇焦慮行為。藥理學干預實驗顯示，廣譜神經免疫抑制劑及CCR2抑制劑均能有效緩解焦慮癥狀。此外，在高脂誘導的糖尿病小鼠中，該TonEBP-CCL2-焦慮軸仍然存在，且非胰島素依賴的降糖藥物可改善焦慮表型。進一步研究表明，中央前額葉皮層和腹側海馬腦區(qū)的神經元特異性CCL2過表達可誘發(fā)焦慮行為。基于糖尿病患者的轉錄組學分析，本研究發(fā)現(xiàn)神經元的TonEBP-CCL2軸及相關炎癥通路在糖尿病患者大腦中顯著上調，表明該機制可能在臨床上具有重要意義。
綜上所述，本研究揭示了糖尿病小鼠焦慮行為的神經炎癥機制，并強調了該機制在外周代謝紊亂與焦慮障礙的疾病交互中發(fā)揮關鍵作用。
上海藥物所-中國藥科大學聯(lián)培博士研究生潘凱俊為本文的第一作者。上海藥物所李佳研究員和臨港實驗室臧奕研究員為本文的共同通訊作者。此外，李佳課題組博士后縱海潮、張詠梅、漆瑩貝，副研究員汪翰林，研究生高雅楠、陳文港、周婷、趙晉雯、尹濤和郭浩然亦有重要貢獻。該項工作得到了國家重點研發(fā)計劃、上海市科技重大專項、國家自然科學基金、臨港實驗室專項等項目的資助。
全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-025-01281-2
圖-神經元CCL2作為糖尿病和焦慮障礙的疾病交互關鍵機制
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