阿爾茨海默?。?/span>AD）是一種尚未被攻克的神經(jīng)退行性疾病，以Aβ斑塊和tau神經(jīng)纖維纏結(jié)為主要病理特征。隨著我國(guó)老齡化加劇，AD患病率持續(xù)上升，給社會(huì)和家庭帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前AD治療藥物研發(fā)進(jìn)展緩慢。
近年研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在AD發(fā)生發(fā)展中起重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞在AD中被Aβ過度持續(xù)激活，引發(fā)慢性炎癥，加劇tau病理、星形膠質(zhì)細(xì)胞活化及神經(jīng)元損傷死亡。I型干擾素、TLR信號(hào)通路、NLRP3炎癥小體等信號(hào)通路被發(fā)現(xiàn)參與驅(qū)動(dòng)這一過程，但它們之間的功能聯(lián)系尚不明確。
左旋核酸Z-DNA是一種非經(jīng)典DNA結(jié)構(gòu)，可通過先天免疫受體ZBP1激活免疫反應(yīng)，在抗病毒及炎癥調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。左旋核酸配體的鑒定成為領(lǐng)域內(nèi)的核心科學(xué)問題。此外，早在30年前，研究就發(fā)現(xiàn)AD患者大腦中存在Z-DNA，但其形成機(jī)制、病理功能及ZBP1介導(dǎo)的識(shí)別機(jī)制的作用仍完全未知。
2025年9月2日，生命過程小分子調(diào)控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室許代超研究團(tuán)隊(duì)在Immunity雜志在線發(fā)表了題為?"Innate immune sensing of Z-nucleic acids by ZBP1-RIPK1 axis drives neuroinflammation in Alzheimer's disease"?的研究論文，揭示了氧化斷裂的Z型線粒體DNA（Z-mtDNA）可作為ZBP1的新型內(nèi)源性配體，并驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥過程。這一發(fā)現(xiàn)為理解左旋核酸感知以及AD神經(jīng)免疫調(diào)控機(jī)制提供了全新視角。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在AD病理環(huán)境下，氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體DNA（mtDNA）的鳥嘌呤發(fā)生氧化形成8-oxoG，隨后DNA斷裂，通過mPTP-VDAC通道釋放至細(xì)胞質(zhì)中。這些斷裂的富含8-oxoG的mtDNA可發(fā)生構(gòu)象轉(zhuǎn)變，形成非經(jīng)典的左旋Z型結(jié)構(gòu)（Z-DNA）。這類氧化型Z-DNA可被ZBP1特異性識(shí)別，進(jìn)而通過招募RIPK1并激活其激酶活性，同時(shí)促進(jìn)I型干擾素、TLR信號(hào)和NLRP3炎癥小體等多條促炎通路（圖1），最終導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和AD相關(guān)病理變化。
研究進(jìn)一步在AD模型中發(fā)現(xiàn)，敲除ZBP1或抑制RIPK1活性可顯著緩解神經(jīng)炎癥、Aβ沉積和行為缺陷。這一結(jié)果不僅確立了Z-DNA–ZBP1–RIPK1軸在AD神經(jīng)炎癥中的核心作用，也首次闡明氧化應(yīng)激產(chǎn)生的內(nèi)源性Z-DNA是激活該通路的關(guān)鍵分子。
圖1.?新型氧化型左旋核酸的產(chǎn)生及其在AD神經(jīng)炎癥中的的作用機(jī)制模型
總而言之，該研究于鑒定出氧化型左旋核酸作為ZBP1的新型配體，突破了以往認(rèn)為ZBP1主要識(shí)別外源病原體核酸或未修飾內(nèi)源核酸的認(rèn)知，同時(shí)為AD的免疫機(jī)制提供了新視角。由于氧化應(yīng)激廣泛存在于多種人類疾病當(dāng)中，該發(fā)現(xiàn)也對(duì)氧化應(yīng)激相關(guān)的其他人類疾病的機(jī)制研究與治療策略具有重要啟示。目前RIPK1抑制劑已處于臨床試驗(yàn)階段，本研究為其應(yīng)用于AD治療提供了理論依據(jù)，未來或可與Aβ靶向治療聯(lián)合應(yīng)用，為AD患者帶來新的治療希望。
中國(guó)科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心許代超研究員為本文通訊作者，浙江大學(xué)良渚實(shí)驗(yàn)室莫瑋教授和蘇州大學(xué)張健副教授為本文共同通訊作者；中國(guó)科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心博士生宋子雯為第一作者，博士后解醒醒和博士生陳宇璐為共同第一作者。該研究獲得了科技部“科技創(chuàng)新-2030腦科學(xué)”重大研究計(jì)劃，基金委青年基金（A類）、重大研究計(jì)劃，上海市“尚思探索學(xué)者”、科技先行區(qū)、市級(jí)重大專項(xiàng)，以及中國(guó)科學(xué)院相關(guān)計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.07.024
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