2025年8月25日，生命過(guò)程小分子調(diào)控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室于海軍課題組在Journal of the American Chemical Society上發(fā)表了題為“Ultrasound-Activatable Lipid Nanoplatform for Region-Confined Innate Immune Stimulation and mRNA Vaccination Therapy of Cancer”的研究論文并入選封面論文，該研究創(chuàng)新性地構(gòu)建了超聲響應(yīng)型脂質(zhì)納米顆粒平臺(tái)，其在超聲刺激條件下能夠時(shí)空可控地調(diào)節(jié)淋巴結(jié)內(nèi)先天免疫反應(yīng)激活。同時(shí)，納米平臺(tái)可普適性高效遞送腫瘤抗原編碼線(xiàn)性mRNA或環(huán)狀mRNA，并在體內(nèi)誘導(dǎo)強(qiáng)烈且特異的抗腫瘤免疫應(yīng)答。這項(xiàng)研究成果展示了刺激響應(yīng)型免疫佐劑策略用于增強(qiáng)mRNA腫瘤疫苗治療的前景。
腫瘤疫苗是一種可誘導(dǎo)機(jī)體特異性且持久性抗腫瘤免疫應(yīng)答的治療手段，有望改善臨床腫瘤治療現(xiàn)狀。其中，基于脂質(zhì)納米顆粒(LNP)遞送的mRNA 腫瘤疫苗作為免疫治療的前沿技術(shù)，已有多款針對(duì)腫瘤新抗原的mRNA 疫苗進(jìn)入臨床研究。mRNA體外合成時(shí)通常采用核苷化學(xué)修飾策略（如甲基化假尿苷、5-甲基胞苷）以提高其轉(zhuǎn)染能力和體內(nèi)穩(wěn)定性。然而，該策略也會(huì)顯著降低mRNA編碼腫瘤抗原的免疫原性，阻礙樹(shù)突細(xì)胞（DC）熟化與抗原交叉呈遞，限制抗原特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)。在前期工作中，于海軍課題組將一系列先天免疫信號(hào)通路激動(dòng)劑，如Toll樣受體（TLR）激動(dòng)劑、干擾素刺激因子（STING）激動(dòng)劑等有效整合至納米疫苗遞送系統(tǒng)中，以刺激淋巴結(jié)內(nèi)DC細(xì)胞熟化，促進(jìn)抗原交叉呈遞與腫瘤特異性T細(xì)胞激活(Adv Mater?2022,2209910;?Adv Healthcare Mater?2023, 2300524;?Nat Commun?2025,16:5773)。以上研究成果表明通過(guò)設(shè)計(jì)高效且精準(zhǔn)的免疫佐劑策略，以提高淋巴結(jié)內(nèi)先天免疫反應(yīng)激活的有效性與可控性，并規(guī)避非靶器官內(nèi)免疫激活，對(duì)于改善mRNA 腫瘤疫苗治療具有重要的研究?jī)r(jià)值和科學(xué)意義。
本研究中，科研人員率先開(kāi)發(fā)了一類(lèi)聲敏劑偶聯(lián)型脂質(zhì)—聲佐劑脂質(zhì)，其在超聲刺激條件下能夠精準(zhǔn)產(chǎn)生聲動(dòng)力效應(yīng)以誘導(dǎo)DC細(xì)胞熟化與先天免疫反應(yīng)激活，即具有超聲響應(yīng)型免疫佐劑活性。隨后，研究人員通過(guò)微流控裝置快速制備包載有線(xiàn)性mRNA的超聲響應(yīng)型脂質(zhì)納米顆粒（ULNP）。相比傳統(tǒng)TLR激動(dòng)劑整合的LNP（LNP@CpG），ULNP在聯(lián)合超聲刺激后（ULNP + US）能夠有效提高淋巴結(jié)內(nèi)先天免疫反應(yīng)的激活水平，促進(jìn)DC細(xì)胞I型干擾素分泌與抗原交叉呈遞，誘導(dǎo)約2.5倍增加的抗原特異性CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)，并顯著抑制小鼠黑色素瘤生長(zhǎng)。此外，該超聲響應(yīng)型免疫佐劑策略進(jìn)一步用于增強(qiáng)環(huán)狀RNA腫瘤疫苗治療。包載有肝癌新抗原編碼環(huán)狀RNA的ULNP與超聲刺激聯(lián)合治療時(shí)，能夠誘導(dǎo)強(qiáng)烈且安全的新抗原特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，有效消除小鼠原位肝癌移植瘤。總的來(lái)說(shuō)，聲佐劑脂質(zhì)工程化的超聲激活型ULNP為實(shí)現(xiàn)時(shí)空可控的先天免疫刺激和mRNA腫瘤疫苗治療提供了強(qiáng)有力的臨床轉(zhuǎn)化平臺(tái)。
上海藥物所陳方敏博士為論文第一作者，上海藥物所于海軍研究員和華東師范大學(xué)徐志愛(ài)教授為本文共同通訊作者。福建醫(yī)科大學(xué)劉小龍教授、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院陶偉教授、德國(guó)亞琛工業(yè)大學(xué)Twan Lammers教授對(duì)本課題給予了大力支持。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、國(guó)家博士后基金和生命過(guò)程小分子調(diào)控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等項(xiàng)目資助。生物效應(yīng)評(píng)價(jià)部分得到了張江實(shí)驗(yàn)室國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施的大力支持。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c06028
圖1?超聲響應(yīng)型脂質(zhì)納米顆粒增強(qiáng)mRNA腫瘤疫苗治療示意圖（入選JACS封面）
（供稿部門(mén)：于海軍課題組）
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