
癌基因MYC在細胞增殖、代謝和分化等多種生物學過程中發(fā)揮關鍵作用,同時也是人類腫瘤中最常被激活的癌基因之一。長期以來,MYC被認為是一個極具潛力但充滿挑戰(zhàn)的治療靶點。盡管抑制MYC的策略已取得重要進展,目前尚未有針對MYC驅(qū)動腫瘤的有效靶向藥物問世。其主要原因在于MYC蛋白缺乏傳統(tǒng)意義上的小分子結合口袋,難以通過直接抑制實現(xiàn)藥物設計。在多數(shù)人類癌癥中,MYC的失調(diào)并非源自基因突變,而是受上游致癌信號通路激活所致。靶向MYC啟動子區(qū)域?G-四鏈體結構,借助基因沉默下調(diào)MYC的轉(zhuǎn)錄與表達,被認為是一種前景廣闊的治療策略。

在這一背景下,生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室曹春陽團隊成功開發(fā)了一種新型苯并噻唑衍生物BTO-28,能夠有效抑制MYC表達。機制研究顯示,BTO-28通過π–π堆積與外部G-四鏈體結合,并與5′和3′-端靈活的側翼堿基相互作用,調(diào)整構象以維持穩(wěn)定的結合。BTO-28可在體外及細胞內(nèi)誘導并穩(wěn)定MYC G-四鏈體,在基因組水平選擇性抑制MYC的轉(zhuǎn)錄活性,同時抑制轉(zhuǎn)錄因子SP1與RNA聚合酶II在MYC啟動子區(qū)域的結合。本研究首次報道了核酸堿基替代物與側翼堿基之間的獨特氫鍵模式,為理解配體誘導的G-四鏈體結構變化如何調(diào)控復雜的轉(zhuǎn)錄過程提供了新的見解,也為針對MYC驅(qū)動的腫瘤開發(fā)新型靶向治療藥物提供了重要參考。相關成果以“Molecular Recognition and Effects of a Benzothiazole Derivative Targeting the MYC G-quadruplex”為題發(fā)表在Nucleic Acids Research雜志上(Nucleic Acids Res, 2025, 53(17), gkaf888, DOI:10.1093/nar/gkaf888)。
上海有機所生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室博士倪嘯為該論文的第一作者。曹春陽研究員與香港理工大學黃永樑教授為該論文的共同通訊作者,該研究得到了國家自然科學基金委,中國科學院先導項目以及香港研究資助局等資助。
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