耐藥性始終是激酶抑制劑治療所面臨的核心挑戰(zhàn)。這些突變會(huì)改變激酶活性位點(diǎn)內(nèi)的氨基酸殘基，重塑局部化學(xué)環(huán)境，并破壞關(guān)鍵的藥物-靶點(diǎn)相互作用。由此產(chǎn)生的變化——如空間位阻、關(guān)鍵氫鍵丟失、反應(yīng)性殘基消除或其他結(jié)構(gòu)不相容性——會(huì)顯著削弱藥物療效。為應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，藥物分子必須進(jìn)行精準(zhǔn)的化學(xué)適配：通過(guò)戰(zhàn)略性結(jié)構(gòu)修飾，使其分子特征（如幾何形狀、立體化學(xué)、酸堿性及反應(yīng)性）與突變激酶結(jié)合口袋中因突變導(dǎo)致的空間、電子及反應(yīng)性 landscape 變化相契合?；诖耍^(guò)程小分子調(diào)控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室丁克課題組在本文中（https://doi.org/10.1021/acs.accounts.5c00496）系統(tǒng)闡述如何運(yùn)用化學(xué)適配原則指導(dǎo)合理設(shè)計(jì)小分子激酶抑制劑以克服臨床耐藥問(wèn)題；并總結(jié)了過(guò)去 18 年間課題組基于此策略成功發(fā)現(xiàn)并推動(dòng)兩款靶向藥物——奧雷巴替尼與利厄替尼——獲批上市，并推進(jìn)了多個(gè)臨床階段候選藥物。
奧雷巴替尼用于治療攜帶守門(mén)員 Bcr-AblT315I 突變的慢性髓系白血病患者，該突變會(huì)導(dǎo)致對(duì)第一、二代抑制劑耐藥。為緩解空間沖突并恢復(fù)缺失的氫鍵作用，我們引入炔烴連接鏈以適配構(gòu)象變化，并采用 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基團(tuán)在鉸鏈區(qū)形成新的穩(wěn)定氫鍵。針對(duì) EGFRT790M 驅(qū)動(dòng)耐藥的晚期肺癌患者，我們?cè)O(shè)計(jì)了帶有親電基團(tuán)的雜環(huán)支架，可共價(jià)靶向 Cys797，從而實(shí)現(xiàn)對(duì) EGFR 突變體的高選擇性抑制，同時(shí)避免對(duì)野生型 EGFR 的影響。該策略最終促成第三代 EGFR 抑制劑利厄替尼的研發(fā)成功——這款兼具強(qiáng)效與突變選擇性的藥物已獲批用于治療伴或不伴 EGFRT790M 突變（包括腦轉(zhuǎn)移）的患者?；诖顺晒?，我們正持續(xù)推進(jìn)新一代抑制劑研發(fā)，以克服包括 EGFRL858R/T790M/C797S 在內(nèi)的復(fù)合耐藥突變。? ?
總之，本述評(píng)系統(tǒng)闡釋了奧雷巴替尼與利厄替尼獲批背后所依托的藥物化學(xué)策略，揭示了如何通過(guò)化學(xué)適配理念突破激酶抑制劑耐藥困境。未來(lái)，我們將把這一策略拓展至更廣泛的藥物模式與治療靶點(diǎn)，以應(yīng)對(duì)持續(xù)演進(jìn)的臨床挑戰(zhàn)。
工作得到中國(guó)科技部重大研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委和中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)項(xiàng)目等資助。
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