生命過(guò)程小分子調(diào)控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳以昀課題組與鄭州大學(xué)藍(lán)宇課題組合作，在大位阻醛的精準(zhǔn)合成領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)制了硫酚催化的自由基氫甲?；路椒?，成功實(shí)現(xiàn)四取代大位阻烯烴的高效轉(zhuǎn)化（收率45-60%），攻克了因空間位阻效應(yīng)導(dǎo)致傳統(tǒng)方法難以合成該類醛基分子的科學(xué)難題。相關(guān)成果發(fā)表于《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（J. Am. Chem. Soc.?2025, DOI: 10.1021/jacs.5c07415）。
醛基作為關(guān)鍵藥效團(tuán)廣泛存在于抗腫瘤、抗感染藥物中，但其高反應(yīng)活性易與生物大分子發(fā)生脫靶共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致毒副作用（圖1a）。研究表明，通過(guò)在醛基α位引入大位阻基團(tuán)產(chǎn)生空間屏蔽效應(yīng)，可同時(shí)保留藥物活性并顯著降低反應(yīng)性，為藥物安全性設(shè)計(jì)提供新路徑。然而，傳統(tǒng)金屬催化氫甲?；y以克服大位阻烯烴的空間排斥，現(xiàn)有自由基氫?；w系無(wú)法實(shí)現(xiàn)非活化大位阻烯烴轉(zhuǎn)化（圖1b）。
圖1?大位阻醛的醫(yī)學(xué)價(jià)值與傳統(tǒng)合成瓶頸
基于前期烷氧自由基研究（Angew. Chem. Int. Ed.?2016,?2017），研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)烷氧自由基α位HX（X=鹵素）消除新反應(yīng)性，并據(jù)此開(kāi)發(fā)新型試劑N-氯甲氧基鄰苯二甲酰亞胺（作為唯一甲酰自由基前體入選EROS權(quán)威試劑庫(kù)），實(shí)現(xiàn)甲酰自由基的高效、可控產(chǎn)生（Angew. Chem. Int. Ed.?2023）。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)制了硫酚催化的自由基氫甲?；w系：以N-氯甲氧基試劑為甲酰自由基源，通過(guò)3,5-三氟甲基硫酚催化實(shí)現(xiàn)氫原子轉(zhuǎn)移，突破性完成四取代大位阻烯烴高效轉(zhuǎn)化（圖2）。理論計(jì)算（藍(lán)宇課題組合作）揭示：硫酚催化劑通過(guò)降低氫原子轉(zhuǎn)移能壘（ΔG? = 8.3 kcal/mol），加速催化循環(huán)，解決未活化大位阻烯烴的加成難題。該方法通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控醛基α位空間位阻，在保留藥物靶向功能的同時(shí)降低脫靶毒性風(fēng)險(xiǎn)，為PROTAC降解劑與抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）關(guān)鍵中間體合成提供新策略。
圖2?硫酚催化自由基氫甲?；虏呗?/span>
該工作共同第一作者為：王易思成（中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所/上?？萍即髮W(xué)聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生）、暴盼盼（鄭州大學(xué)博士研究生）、董曉娟（中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所/華中師范大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生），共同通訊作者為：陳以昀研究員（中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所）、藍(lán)宇教授（鄭州大學(xué)）。該研究獲國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、上海市科委、生命過(guò)程小分子調(diào)控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室支持。
Thiophenol-Catalyzed Radical Hydroformylation of Unactivated,?Sterically Hindered Alkenes.?J.?Am. Chem. Soc.?2025,https://doi.org/10.1021/jacs.5c07415.
Yisicheng Wang#, Panpan Bao#, Xiaojuan Dong#, Yu Lan*, Yiyun Chen*
陳以昀課題組主頁(yè)：
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