上海有機(jī)所林可霉素生物合成機(jī)制研究取得重大突破
分子硫醇廣泛存在于所有真核和原核生物體系中；長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)其功能的理解局限于對(duì)抗各種內(nèi)源性和外源性因素所引起的細(xì)胞氧化還原平衡失調(diào)。近日，上海有機(jī)所劉文團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)顯然突破了這一認(rèn)知“禁錮”:小分子硫醇不但可以充當(dāng)廣為人知的“保護(hù)性”角色，而且可以前所未有地扮演 “建設(shè)性”的角色用于指導(dǎo)和參與活性功能分子的體內(nèi)組裝。這一發(fā)現(xiàn)代表了洞悉小分子硫醇在生物體系中的內(nèi)在功能方面所邁出的重要一步（化學(xué)生物學(xué)），對(duì)于相關(guān)化學(xué)品的“生物制造”意義重大（合成生物學(xué)）。相關(guān)成果已于1月14日在線發(fā)表在《自然》雜志上。
劉文團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)小分子硫醇－－麥角硫因（EGT）和放線硫醇（MSH）在林可鏈霉菌中的相互配合精確有序地導(dǎo)演了含硫抗感染抗生素林可霉素的生物合成。麥角硫因作為載體介導(dǎo)了八碳糖單元的活化、轉(zhuǎn)移和修飾；而放線硫醇則與麥角硫因發(fā)生硫醇交換而成為硫元素的供體。作為位居碳、氫、氧、氮和磷之后的第六大元素，硫元素為生命所必須并廣泛存在于各種生物體系中，但是對(duì)于如何將其有效引入活性功能分子的生化機(jī)制卻知之甚少。小分子硫醇通過(guò)兩個(gè)罕見(jiàn)的S-糖苷化反應(yīng)主導(dǎo)了林可霉素的生物合成進(jìn)程，不但代表了麥角硫因參與生化反應(yīng)的首個(gè)范例，而且提供了一種放線硫醇依賴的硫元素引入的新模式。
林可霉素是一種高效廣譜的抗感染抗生素，廣泛用于對(duì)盤尼西林（青霉素）類抗生素敏感的細(xì)菌感染患者的臨床治療，市場(chǎng)需求巨大。我國(guó)是世界上最大的林可霉素生產(chǎn)國(guó)，僅以河南天方藥業(yè)股份有限公司為例，年產(chǎn)量即在1000噸以上。和其它大宗抗生素產(chǎn)品的生產(chǎn)相似，國(guó)內(nèi)林可霉素的生產(chǎn)企業(yè)往往面臨發(fā)酵效價(jià)偏低、產(chǎn)品成分復(fù)雜等問(wèn)題，而采用傳統(tǒng)菌種改造的手段難以有效解決。可以預(yù)見(jiàn)，以硫醇化學(xué)為核心的林可霉素生物合成機(jī)制的揭示，為合理運(yùn)用生物學(xué)技術(shù)針對(duì)性地遺傳改造林可霉素的工業(yè)生產(chǎn)菌種創(chuàng)造了條件，提供了在發(fā)酵過(guò)程中通過(guò)組分優(yōu)化與產(chǎn)量提高以實(shí)現(xiàn)降低生產(chǎn)成本和減輕環(huán)境污染的理論依據(jù)。另一方面，硫醇介導(dǎo)的單糖活化、轉(zhuǎn)移和修飾模式豐富了合成生物學(xué)的手段和元件選擇，預(yù)示著單糖可以和小分子羧酸與氨基酸一樣作為活性功能分子的構(gòu)筑單元發(fā)生“模板式”的線性聚集，從而為通過(guò)設(shè)計(jì)和創(chuàng)造新的生物合成途徑、在“細(xì)胞工廠”中實(shí)現(xiàn)含糖單元的新型生物基化學(xué)品的“生物制造”奠定了分子基礎(chǔ)。
該研究得到國(guó)家基金委和科技部的支持，也是上海有機(jī)所“三個(gè)重大”突破項(xiàng)目之一。
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