
1977-1982? ?復(fù)旦大學生物化學學士
1982-1989? ?哈佛大學神經(jīng)生物學博士研究生
1990-1991? ?哈佛大學醫(yī)學院講師
1992-1996? ?哈佛大學醫(yī)學院醫(yī)學助理教授
1996-2000? ?哈佛大學醫(yī)學院細胞生物學副教授
2000-2020/9 ?哈佛大學細胞生物學教授
2014-2020/9 ?哈佛大學醫(yī)學院生物細胞學Elizabeth D. Hay冠名榮譽教授
2020/10-至今?中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心主任, 研究員
? 袁鈞瑛教授的主要研究目標是揭示哺乳動物細胞中調(diào)控細胞死亡的分子機制。袁鈞瑛教授為開創(chuàng)兩個主要的細胞死亡研究領(lǐng)域,包括細胞凋亡(apoptosis)和細胞壞死(necroptosis),做出了里程碑式的貢獻。她的工作闡明了一系列在這兩種細胞死亡方式中的關(guān)鍵驅(qū)動分子, 分子機制以及與人類疾病的關(guān)系。
? 在20世紀90年代,袁鈞瑛教授首先發(fā)現(xiàn)了半胱天冬酶(caspases)作為物種間高度保守的驅(qū)動細胞凋亡的關(guān)鍵分子,并闡明了Bcl-2和caspase在介導細胞凋亡中的關(guān)系。隨后,袁鈞瑛教授發(fā)表了一系列細胞凋亡領(lǐng)域的經(jīng)典論文,包括發(fā)現(xiàn)caspase-11 調(diào)控caspase-1的激活在炎癥和凋亡中的關(guān)鍵驅(qū)動作用,和caspase-8對BID的切割在誘導線粒體損傷在細胞凋亡中的作用。
? 袁鈞瑛教授的另一個重要學術(shù)貢獻是首先發(fā)現(xiàn)了哺乳動物細胞壞死的可調(diào)控性。她的工作定義了程序性細胞壞死(necroptosis),一種哺乳動物細胞中可調(diào)控的細胞壞死方式,,并闡明了RIPK1 是介導necroptosis的關(guān)鍵分子。這個發(fā)現(xiàn)打破了學術(shù)界中壞死是被動不受調(diào)控的傳統(tǒng)觀念,揭示了細胞壞死的分子機理和靶向RIPK1作為臨床治療手段的新方向。已有大量研究表明RIPK1活化介導細胞炎癥和細胞壞死,參與了多種人類重大炎癥疾病和神經(jīng)退行性疾病的病理發(fā)生和發(fā)展,包括老年癡呆癥,多重硬化癥,脊髓側(cè)索硬化癥,以及關(guān)節(jié)炎和腸炎。目前,RIPK1抑制劑已經(jīng)在全球進入人類臨床試驗。袁鈞瑛教授的工作受到Nobel 委員會的關(guān)注,兩次邀請袁鈞瑛教授到Nobel Forum 做專題報告。
? 袁鈞瑛教授近期的工作揭示了衰老過程中RIPK1介導凋亡和炎癥的分子機制,闡述了風險基因是如何與衰老協(xié)同作用引起神經(jīng)炎癥,功能失活及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。這個工作為治療神經(jīng)退行性疾病指明了新方向。另外,袁教授還發(fā)現(xiàn)了一種抑制細胞死亡并同時促進細胞恢復(fù)穩(wěn)態(tài)的小分子,闡明了小分子的作用靶標和分子機制,為治療神經(jīng)退行性疾病提供了新的干預(yù)策略。
2007??美國藝術(shù)與科學院院士
2010??美國科學促進協(xié)會會士
2017??美國科學院院士1)袁鈞瑛教授早期的學術(shù)貢獻是在麻省理工諾貝爾獎獲得者H. Robert Horvitz教授實驗室攻讀博士學位期間完成的。她利用線蟲首次揭示了程序性細胞死亡的分子機制,這項工作發(fā)現(xiàn)了生物有機體中第一個細胞凋亡(apoptosis)的調(diào)控機制。參考文獻如下:
a. Yuan JY, Horvitz HR. The Caenorhabditis elegans genes ced-3 and ced-4 act cell
autonomously to cause programmed cell death. Dev Biol. 1990 Mar;138(1):33-41. PMID: 2307287.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2307287
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b. Yuan J, Horvitz HR. The Caenorhabditis elegans cell death gene ced-4 encodes a novel protein and is expressed during the period of extensive programmed cell death. Development.
1992 Oct;116(2):309-20. PMID: 1286611.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1286611
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c. Yuan J, Shaham S, Ledoux S, Ellis HM, Horvitz HR. The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1 beta-converting enzyme. Cell. 1993. Nov 19;75(4):641-52. PMID: 8242740.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8242740
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d. Yuan J, Horvitz HR. A first insight into the molecular mechanisms of apoptosis. Cell.
2004; 116(2 Suppl):S53-6, 1 p following S59. PMID: 15055582
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=15055582
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2)袁鈞瑛教授建立了自己的獨立實驗室之后,其發(fā)表的前兩篇學術(shù)論文首次提供了半胱天冬酶(caspases)調(diào)控哺乳動物細胞凋亡的證據(jù)。這項工作首次揭示了哺乳動物細胞凋亡(apoptosis)的分子機制,引領(lǐng)了細胞死亡研究進入分子水平的新時代。這些開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)引起了世界研究領(lǐng)域的巨大興趣,迄今為止,在這兩篇研究論文的基礎(chǔ)上已經(jīng)發(fā)表了超過十一萬四千多篇關(guān)于半胱天冬酶在哺乳動物細胞凋亡中作用的學術(shù)論文。參考文獻如下:
a. Miura M, Zhu H, Rotello R, Hartwieg EA, Yuan J. Induction of apoptosis in fibroblasts by IL-1 beta-converting enzyme, a mammalian homolog of the C. elegans cell death gene ced-3. Cell. 1993 Nov 19;75(4):653-60. PMID: 8242741.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=8242741
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b. Gagliardini V, Fernandez PA, Lee RK, Drexler HC, Rotello RJ, Fishman MC, Yuan J. Prevention of vertebrate neuronal death by the crmA gene. Science. 1994 Feb 11;263(5148):826-8. PubMed PMID: 8303301.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=8303301
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3)袁鈞瑛教授實驗室闡明了哺乳動物細胞中caspase 家族的多個成員在調(diào)控細胞凋亡(apoptosis)信號轉(zhuǎn)導通路以及在神經(jīng)退行性疾病中的功能和參與的分子機制,其中包括揭示了被細胞膜死亡受體復(fù)合物激活的caspase-8 能夠剪切Bcl-2 家族的促凋亡成員Bid。 Bid的剪切對啟動線粒體損傷和其他下游細胞凋亡機制中起到了關(guān)鍵的作用。參考文獻如下:
a. Wang L, Miura M, Bergeron L, Zhu H, Yuan J. Ich-1, an Ice/ced-3-related gene, encodes both positive and negative regulators of programmed cell death. Cell. 1994 Sep 9;78(5):739-50. PMID: 8087842.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=8087842
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b. Li H, Zhu H, Xu CJ, Yuan J. Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis. Cell. 1998 Aug 21;94(4):491-501. PMID: 9727492.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=9727492
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c. Sánchez I, Xu CJ, Juo P, Kakizaka A, Blenis J, Yuan J. Caspase-8 is required for cell death induced by expanded polyglutamine repeats. Neuron. 1999 Mar;22(3):623-33. PMID: 10197541.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=10197541
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d. Nakagawa T, Zhu H, Morishima N, Li E, Xu J, Yankner BA, Yuan J. Caspase-12 mediates endoplasmic-reticulum-specific apoptosis and cytotoxicity by amyloid-beta. Nature. 2000 Jan 6;403(6765):98-103. PMID: 10638761.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=10638761
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4)袁鈞瑛教授實驗室首先發(fā)現(xiàn)了caspase-11,并闡明了caspase-11 通過激活caspase-1來調(diào)控炎癥以及通過激活caspase-3 調(diào)控細胞凋亡(apoptosis)的機理,還發(fā)現(xiàn)了其在非凋亡的條件下調(diào)控炎癥過程中細胞遷移的作用。近來的研究證明Caspase-11 是介導細胞焦亡的關(guān)鍵蛋白。參考文獻如下:
a. Wang S, Miura M, Jung YK, Zhu H, Li E, Yuan J. Murine caspase-11, an ICE interacting protease, is essential for the activation of ICE. Cell. 1998 Feb 20;92(4):501-9. PMID: 9491891.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=9491891
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b. Kang SJ, Wang S, Hara H, Peterson EP, Namura S, Amin-Hanjani S, Huang Z, Srinivasan A, Tomaselli KJ, Thornberry NA, Moskowitz MA, Yuan J. Dual role of caspase-11 in mediating activation of caspase-1 and caspase-3 under pathological conditions. J Cell Biol. 2000 May 1;149(3):613-22. PMID: 10791975; PMCID:
PMC2174843
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=10791975
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c. Li J, Brieher WM, Scimone ML, Kang SJ, Zhu H, Yin H, von Andrian UH, Mitchison T, Yuan J. Caspase-11 regulates cell migration by promoting Aip1-Cofilin-mediated actin depolymerization. Nat Cell Biol. 2007 Mar;9(3):276-86. PMID: 17293856.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=17293856
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d. Py BF, Jin M, Desai BN, Penumaka A, Zhu H, Kober M, Dietrich A, Lipinski MM, Henry T, Clapham DE, Yuan J. Caspase-11 controls interleukin-1β release through degradation of TRPC1. Cell Rep. 2014 Mar 27;6(6):1122-8. PMID: 24630989.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=24630989
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5)袁鈞瑛教授實驗室發(fā)現(xiàn)了一種新的由死亡受體介導的不依賴于caspase 的細胞壞死方式,并將其命名為程序性細胞壞死(necroptosis)。細胞壞死在傳統(tǒng)觀念中被認為是細胞在巨大逆境下被動的死亡方式,這種觀念限制了這個研究領(lǐng)域的發(fā)展,并且阻礙了針對壞死相關(guān)疾病的治療手段的開發(fā),而細胞壞死是在人類疾病中廣泛存在的。袁鈞瑛教授實驗室揭示了RIPK1 是介導necroptosis 和炎癥的關(guān)鍵蛋白,顛覆了細胞壞死是不可調(diào)控的傳統(tǒng)學說。袁鈞瑛教授實驗室發(fā)現(xiàn)的一系列necroptosis 抑制劑(necrostatins)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于證明人類疾病中可調(diào)控細胞壞死方式的存在,并成為開發(fā)針對神經(jīng)退行性疾病治療的靶向壞死的新療法的重要候選藥物。參考文獻如下:
a. Degterev A, Hitomi J, Germscheid M, Ch'en IL, Korkina O, Teng X, Abbott D, Cuny GD, Yuan C, Wagner G, Hedrick SM, Gerber SA, Lugovskoy A, Yuan J. Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins. Nat Chem Biol. 2008 May;4(5):313-21. PMID: 18408713.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=18408713
?
b. Hitomi J, Christofferson DE, Ng A, Yao J, Degterev A, Xavier RJ, Yuan J. Identification of a molecular signaling network that regulates a cellular necrotic cell death pathway. Cell. 2008 Dec 26;135(7): 1311-23. PMID: 19109899.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=19109899
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c. Ito Y, Ofengeim D, Najafov A, Das S, Saberi S, Li Y, Hitomi J, Zhu H, Chen H, Mayo L, Geng J, Amin P, DeWitt JP, Mookhtiar AK, Florez M, Ouchida AT, Fan JB, Pasparakis M, Kelliher MA, Ravits J, Yuan J. RIPK1 mediates axonal degeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS. Science. 2016 Aug 5;353(6299):603-8. PMID: 27493188.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=27493188
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d. Ofengeim D, Mazzitelli S, Ito Y, DeWitt JP, Mifflin L, Zou C, Das S, Adiconis X, Chen H, Zhu H, Kelliher MA, Levin JZ, Yuan J. RIPK1 mediates a disease-associated microglial response in Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Oct 10;114(41):E8788-E8797. PMID: 28904096.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28904096/
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e. Xu D, Jin T, Zhu H, Chen H, Ofengeim D, Zou C, Mifflin L, Pan L, Amin P, Li W, Shan B, Naito MG, Meng H, Li Y, Pan H, Aron L, Adiconis X, Levin JZ, Yankner BA, Yuan J. TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging. Cell. 2018 Sep 6;174(6):1477-1491. PMID: 30146158.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146158/
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6)袁鈞瑛教授的近期工作首先提出了如何同時解決細胞死亡與細胞穩(wěn)態(tài)打破的新概念,闡明了分子架構(gòu)蛋白TRADD調(diào)控細胞自噬的新功能,并發(fā)現(xiàn)了Apt-1類可以同時調(diào)控細胞死亡和穩(wěn)態(tài)的小分子,為治療神經(jīng)退行性疾病開發(fā)了新方向。參考文獻入下:
Xu D, Zhao H, Jin M, Zhu H, Shan B, Geng J, Dziedzic SA, Amin P, Mifflin L, Naito MG, Najafov A, Xing J, Yan L, Liu J, Qin Y, Hu X, Wang H, Zhang M, Manuel VJ, Tan L, He Z, Sun ZJ, Lee VMY, Wagner G, Yuan J. ModulatingTRADDto restore cellular homeostasis and inhibit apoptosis. Nature. 2020 Sep 23. doi: 10.1038/s41586-020-2757-z. PMID: 32968279

