
上海有機(jī)所在二氟卡賓化學(xué)方面研究取得進(jìn)展
二氟卡賓是一種活潑的反應(yīng)中間體,可以實(shí)現(xiàn)多種化學(xué)反應(yīng),如X-H鍵(X = O, N, S等)的插入反應(yīng)、重鍵的[2+1]環(huán)加成等。尋找高效二氟卡賓試劑、發(fā)現(xiàn)新穎二氟卡賓反應(yīng)是有機(jī)氟化學(xué)的一個(gè)重要研究方向。
S. A. Fuqua和D. J. Burton等在上世紀(jì)六十年代就實(shí)現(xiàn)了醛、酮的Wittig二氟烯基化(ClCF2CO2Na + Ph3P + RCHO → RCH=CF2),但反應(yīng)機(jī)理一直不明確。中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所有機(jī)氟化學(xué)院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的肖吉昌課題組通過(guò)對(duì)該反應(yīng)的深入研究,首次合成出了其關(guān)鍵反應(yīng)中間體——二氟乙酸鏻內(nèi)鹽(Ph3P+CF2CO2-, PDFA),證實(shí)了該反應(yīng)機(jī)理,并實(shí)現(xiàn)了這一反應(yīng)中間體的公斤級(jí)制備。研究發(fā)現(xiàn),Ph3P+CF2CO2-不僅可以作為Wittig型二氟烯基化試劑,而且也能成為高效的二氟卡賓試劑。與以往大多數(shù)二氟卡賓試劑不同的是:不需要外加任何添加劑或堿,Ph3P+CF2CO2-在溫和加熱條件下即可釋放二氟卡賓(Chem. Commun. 2013, 49, 7513-7515; 2015, 51, 8805-8808; Chem. Eur. J. 2013, 19, 15261-15266)。
一般認(rèn)為,三氟甲硫基負(fù)離子(CF3S-)可由三氟甲基負(fù)離子(CF3-)與硫反應(yīng)得到,而三氟甲基負(fù)離子(CF3-)也能從二氟卡賓(:CF2)與氟離子(F-)反應(yīng)生成。該課題組發(fā)現(xiàn),由Ph3P+CF2CO2-產(chǎn)生的二氟卡賓確實(shí)能與氟離子和硫反應(yīng),實(shí)現(xiàn)鹵代烷的三氟甲硫基化。而且由于該反應(yīng)無(wú)需任何過(guò)渡金屬、反應(yīng)速度很快(5分鐘),他們與哈佛醫(yī)學(xué)院的梁歡課題組合作,將該策略成功應(yīng)用于18F標(biāo)記的三氟甲硫基化(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 13236-13240)。然而,進(jìn)一步的機(jī)理研究表明,從二氟卡賓到三氟甲硫基負(fù)離子的轉(zhuǎn)化并非經(jīng)歷上述普遍認(rèn)為的過(guò)程,而是二氟卡賓先與硫反應(yīng)生成硫代氟光氣(S=CF2),然后再結(jié)合氟離子形成三氟甲硫基負(fù)離子,這樣產(chǎn)生的三氟甲硫基負(fù)離子可以很好地實(shí)現(xiàn)α-溴代羰基化合物的三氟甲硫基化,也同樣發(fā)展成了一種高效的18F標(biāo)記方法(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3196-3200)。由于18F標(biāo)記的診斷試劑是PET(正電子發(fā)射斷層掃描)技術(shù)的核心與基礎(chǔ),Ph3P+CF2CO2-——這一新的二氟卡賓試劑及其反應(yīng)在PET醫(yī)學(xué)影像診斷試劑的研究與開發(fā)中,有潛在的應(yīng)用前景。

高效二氟卡賓試劑與單質(zhì)硫的反應(yīng)及在18F標(biāo)記三氟甲硫基化反應(yīng)中的應(yīng)用
上述反應(yīng)展現(xiàn)了二氟卡賓可以成為一種制備硫代氟光氣(S=CF2)的實(shí)用方法。盡管硫代氟光氣具有獨(dú)特的反應(yīng)性能,但由于其制備困難、沸點(diǎn)低、毒性高等缺點(diǎn),一直未能實(shí)現(xiàn)廣泛應(yīng)用。在上述研究基礎(chǔ)上,進(jìn)一步研究了硫代氟光氣的反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)硫代氟光氣可以與不同結(jié)構(gòu)的胺發(fā)生反應(yīng),分別得到硫代氟甲酰胺(可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為三氟甲基胺)、異硫氰和二氟甲硫基取代的芳香雜環(huán)。反應(yīng)溫和高效,硫代氟光氣不需分離、在反應(yīng)體系中迅速轉(zhuǎn)化,有效避免了硫代氟光氣制備、存儲(chǔ)和運(yùn)輸中潛在的危險(xiǎn)和不便(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16669-16673)。該反應(yīng)可以高效構(gòu)建含二氟甲硫基的芳雜環(huán),相較于該類分子的已有合成方法具有明顯優(yōu)勢(shì),有望用于含氟藥物的研究開發(fā)。
上述工作得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院和上海市科委的資助。

氟代硫光氣與胺的反應(yīng)及二氟甲硫基雜環(huán)分子的合成
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