上海有機所在一氯二氟甲烷的高效轉化方面又取得了新進展
一氯二氟甲烷（ClCF2H）是一種廉價的大宗氟化工原料，目前主要用于生產含氟聚合物和制冷劑，利用ClCF2H作為含氟試劑對有機分子進行直接二氟甲基化反應是最為廉價高效的方法。然而，ClCF2H的活化與轉化卻具有很大的挑戰(zhàn)性，最主要的原因是其分子中C-Cl鍵較強，相對惰性。到目前為止，大多數(shù)關于ClCF2H的轉化方法都涉及到二氟卡賓途徑，且反應條件苛刻，或者通過高溫裂解產生二氟卡賓用于生產四氟乙烯和相關的聚合物，或者通過強堿性條件產生二氟卡賓用于雜原子的二氟甲基化反應。2017年，張新剛課題組報道了利用ClCF2H在鈀催化下對芳基硼酸的直接二氟甲基化反應（Nat. Chem. 2017, 9, 918），實現(xiàn)了利用過渡金屬催化在溫和條件下對ClCF2H的高效轉化（圖 1a）。該反應具有非常廣譜的底物適用性，經歷了鈀二氟卡賓催化途徑，是首例ClCF2H的催化二氟甲基化反應。
圖 1. ClCF2H的活化策略
最近，該課題組在上述工作的基礎上，成功實現(xiàn)了首例鎳催化下ClCF2H對芳基氯代物的二氟甲基化反應，其反應路徑與鈀催化的二氟卡賓途徑截然不同（Nat. Commun. 2018, DOI:10.1038/s41467-018-03532-1, 圖1b）。這也是首例鎳催化下以氟鹵烷烴為底物的還原偶聯(lián)反應，是一種新的氟烷基化策略。該反應高效便捷，底物普適性廣，可以兼容中性、吸電子和給電子取代的芳基氯代物，與之前報道的經典C-H化學中鎳催化的還原偶聯(lián)反應（只有具有吸電子基的芳基氯才能使反應有效發(fā)生）形成了鮮明對比。更為重要的是，這一體系對很多官能團都能很好兼容，包括雜環(huán)和一系列商業(yè)可得的藥物。此外，該反應的實用性和可放大性也通過了10克量級的放大反應得以體現(xiàn)（圖2）。不同電性的芳基氯代物都可以進行10克級放大，并且某些底物還表現(xiàn)出了比小量反應更高的效率；值得注意的是，即使藥物分子進行10克級的后期氟修飾反應，其產率也能高達91%，更為重要的是，將ClCF2H的用量降低至2當量，并沒有明顯影響反應的效率，從而為藥物化學提供了一種高效、可靠實用的方法。
機理研究表明，該反應從零價鎳對芳基氯代物的氧化加成啟動，經歷了二氟甲基自由基的過程。該路徑為ClCF2H在有機合成和相關化學中的應用提供了新的思路。這一基于鎳催化下氟鹵烷烴與芳基鹵代物的氟烷基化新策略，將會激發(fā)更多氟鹵烷烴導向的鎳催化下氟烷基化反應的研究，從而促進和豐富有機氟化學的發(fā)展，并為藥物化學和材料科學提供更加高效簡潔的合成方法。
該工作是在國家自然科學基金委和中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項（B類）的資助下由張新剛課題組的徐暢和郭文豪同學共同完成。
圖 2. 含氯藥物的直接二氟甲基化修飾
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