巧妙的分子設(shè)計(jì)讓手性螺環(huán)骨架配體合成更簡(jiǎn)便
在金屬催化的不對(duì)稱反應(yīng)中，手性配體起著至關(guān)重要的作用，其設(shè)計(jì)合成受到廣泛關(guān)注。在過(guò)去幾十年里，雖然出現(xiàn)了數(shù)以千計(jì)的各類手性配體，但通用性好的手性配體和金屬催化劑仍為數(shù)不多。其中，南開(kāi)大學(xué)周其林院士團(tuán)隊(duì)開(kāi)創(chuàng)性地發(fā)展了一系列以螺二氫茚骨架為基礎(chǔ)的手性螺環(huán)配體，在多種金屬催化不對(duì)稱反應(yīng)中取得了優(yōu)異的立體誘導(dǎo)效果，已成為在不對(duì)稱氫化、碳-碳鍵形成以及碳-雜原子鍵形成等反應(yīng)中應(yīng)用廣泛的一類優(yōu)勢(shì)配體。但是，光學(xué)純?nèi)悸莪h(huán)配體中手性季碳的構(gòu)建則十分困難，存在合成和拆分步驟繁瑣等局限性。因此，如何從廉價(jià)易得的原料出發(fā)，發(fā)展相應(yīng)手性螺環(huán)骨架的高效、不對(duì)稱催化合成新方法，是非常迫切而且具有挑戰(zhàn)性的課題。
中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室丁奎嶺課題組長(zhǎng)期致力于手性配體的設(shè)計(jì)、高效合成以及在不對(duì)稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用研究，該課題組曾以SpinPHOX/Ir為催化劑，通過(guò)α,α'-二（2-羥基亞芳基）酮的催化不對(duì)稱氫化-縮酮化串聯(lián)反應(yīng)，首次實(shí)現(xiàn)了手性芳香螺縮酮化合物的不對(duì)稱催化合成 (Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 936)，并在此基礎(chǔ)上發(fā)展了相應(yīng)的系列螺環(huán)骨架手性雙膦配體SKP（圖一），隨后進(jìn)一步改進(jìn)了合成方法，可以數(shù)十克的規(guī)模在實(shí)驗(yàn)室方便制備 (Adv. Synth. Catal. 2013, 2900)。目前，SKP系列配體已在Pd、Rh、Au、Cu等金屬催化的多個(gè)不對(duì)稱烯丙基化、烯烴環(huán)丙烷化、聯(lián)烯多組分烷氧羰化胺化、烯烴氫化、羰基的炔丙基化等反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)秀的催化活性和立體選擇性。
圖一、手性配體SpinPHOX、SKP和chf-SPINOL
受上述雙膦配體SKP中螺縮酮骨架不對(duì)稱催化合成策略的啟發(fā)，丁奎嶺課題組最近設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)了光學(xué)活性環(huán)己烷稠合螺二氫茚骨架的高效、催化不對(duì)稱合成。在該方法中，兩分子芳基甲醛與環(huán)己酮在NaOH作用下縮合首先得到α,α'-二（亞芳基）酮，后者通過(guò)PHOX/Ir催化的不對(duì)稱氫化和Lewis酸TiCl4促進(jìn)的雙重Friedel-Crafts反應(yīng)，以良好的總收率和最高>99%的ee值獲得一系列手性環(huán)己烷稠合螺二氫茚骨架（圖二），成功的關(guān)鍵是Lewis酸TiCl4的選擇，確保了在酮的Friedel-Crafts反應(yīng)過(guò)程中羰基α-位的手性碳原子不會(huì)消旋。需要特別指出的是，配體合成的關(guān)鍵中間體可以通過(guò)一鍋法高效制備，再施以簡(jiǎn)單轉(zhuǎn)化即可以25克的規(guī)模高效獲得近乎光學(xué)純的環(huán)己烷稠合螺二氫茚二酚chf-SPINOL，整個(gè)過(guò)程不需柱色譜純化，極大地方便了相應(yīng)手性配體的實(shí)用合成。
圖二、環(huán)己烷稠合手性螺二氫茚化合物的不對(duì)稱合成
以容易大量合成的chf-SPINOL為前體，通過(guò)簡(jiǎn)單轉(zhuǎn)化可方便地衍生得到手性單齒亞膦酰胺配體6a-c及P^N^N三齒配體11（圖三）。初步比較研究表明，這些配體分別在Rh、Ir和Au催化的不對(duì)稱氫化、氫酰化、[2+2]環(huán)加成等反應(yīng)中，均表現(xiàn)出優(yōu)秀的催化活性和對(duì)映選擇性，其性能水平與最好的同類配體或催化劑相當(dāng)，特別是在(1S, 2S, 2'S)-11/Ir催化的苯乙酮的氫化反應(yīng)中，TON可以達(dá)到100萬(wàn)，TOF為41,666/h, 反應(yīng)的對(duì)映選擇性高達(dá)98%，展現(xiàn)出良好的應(yīng)用潛力。
圖三、基于環(huán)己烷稠合手性螺二氫茚骨架的部分手性配體
該工作發(fā)表在最近出版的J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 10374-10381上, 相關(guān)中國(guó)發(fā)明專利CN201510974151.1和國(guó)際專利PCT Int. Appl. (2017), WO 2017107789 A1 20170629 已經(jīng)授權(quán)浙江九州藥業(yè)實(shí)施。上述工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金會(huì)、科技部、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）和上海市科委的資助。
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