
上海有機(jī)所在Pictet–Spengler反應(yīng)機(jī)理研究方面取得重要進(jìn)展
Pictet–Spengler反應(yīng)是合成含有四氫-β-咔啉結(jié)構(gòu)片段的吲哚類生物堿的重要方法,從最初發(fā)現(xiàn)至今已有100多年的歷史。但是長期以來關(guān)于Pictet–Spengler反應(yīng)的機(jī)理一直存在爭論。理解Pictet–Spengler反應(yīng)機(jī)理的一個關(guān)鍵問題是反應(yīng)是否經(jīng)歷螺環(huán)假吲哚(spiroindolenine)中間體的形成和擴(kuò)環(huán)遷移過程(圖1,Path b)。早在1950年代Woodward合成馬錢子堿的過程中就已經(jīng)利用了螺環(huán)假吲哚的合成反應(yīng)。此后,陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道了在類Pictet–Spengler反應(yīng)條件下可以捕獲到螺環(huán)假吲哚物種。但是這些工作都不足以說明螺環(huán)假吲哚中間體的形成和轉(zhuǎn)化是否與Pictet–Spengler反應(yīng)產(chǎn)物的生成直接相關(guān)。并且以往的DFT理論計(jì)算也不支持螺環(huán)假吲哚中間體參與的反應(yīng)機(jī)理(J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 710.)。
圖1 Pictet–Spengler反應(yīng)
自2010年起,中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所游書力研究員團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一系列利用金屬銥絡(luò)合物催化的不對稱烯丙基去芳構(gòu)化反應(yīng)合成手性螺環(huán)假吲哚類化合物的方法,并且在催化量的酸存在下實(shí)現(xiàn)了手性螺環(huán)假吲哚化合物的立體選擇性擴(kuò)環(huán)遷移反應(yīng)(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11418. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 1680. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 8169. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 14146. Chem. Sci. 2016, 7, 4453. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 15093.)。DFT計(jì)算表明螺環(huán)假吲哚化合物的遷移反應(yīng)的活性和立體化學(xué)和遷移基團(tuán)的電子性質(zhì)密切相關(guān)(J. Org. Chem. 2013, 78, 4357.)。
基于上述結(jié)果研究人員意識到Pictet–Spengler反應(yīng)前體I中亞銨正離子部分的電子性質(zhì)可能對反應(yīng)歷程和立體化學(xué)有重要影響。深入的DFT計(jì)算表明當(dāng)I中氮原子上帶有強(qiáng)吸電子基團(tuán)時(shí)(PG = Tf),螺環(huán)假吲哚中間體III可以發(fā)生有效的擴(kuò)環(huán)遷移反應(yīng)。亞銨正離子和吲哚環(huán)之間較強(qiáng)的相互作用使得遷移反應(yīng)經(jīng)歷了典型的火山口型勢能面(Caldera shape PES),遷移反應(yīng)很可能具有顯著的動態(tài)學(xué)效應(yīng)(Dynamics effects)。軌線分析(Trajectory analysis)證實(shí)螺環(huán)假吲哚中間體III可以通過快速的遷移反應(yīng)(平均時(shí)間尺度為數(shù)百飛秒)生成質(zhì)子化四氫-β-咔啉II。該遷移反應(yīng)過程中亞銨正離子部分的立體化學(xué)完全保持。當(dāng)I中氮原子上帶有強(qiáng)給電子基團(tuán)時(shí)(PG = Bn),螺環(huán)假吲哚中間體III的形成是一個可逆過程,與Pictet–Spengler反應(yīng)最終產(chǎn)物的形成沒有直接關(guān)系(圖2)。在此基礎(chǔ)上,研究人員提出Pictet–Spengler反應(yīng)可能經(jīng)歷的兩種極限機(jī)理(圖3)。螺環(huán)假吲哚中間體可以作為“產(chǎn)出性中間體(Productive intermediate)”或者“非產(chǎn)出性中間體(non-Productive intermediate)”參與Pictet–Spengler反應(yīng)。螺環(huán)假吲哚中間體的立體化學(xué)信息可能通過立體專一性的擴(kuò)環(huán)遷移過程傳遞至最終產(chǎn)物中。該理論預(yù)測也已被進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)結(jié)果所證實(shí)。研究人員還將此機(jī)理模型推廣至一系列已知的催化不對稱Pictet–Spengler反應(yīng)中,通過兩個易算的能量參數(shù)可以方便地對某一給定的Pictet–Spengler反應(yīng)的歷程做出快速判斷。關(guān)于Pictet–Spengler反應(yīng)的統(tǒng)一機(jī)理認(rèn)識有助于進(jìn)一步挖掘螺環(huán)假吲哚中間體的反應(yīng)性能,以及發(fā)展針對吲哚多環(huán)化合物的新型合成方法。
圖2 Pictet–Spengler反應(yīng)的兩種典型勢能面
圖3 Pictet–Spengler反應(yīng)的兩種極限機(jī)理
這一成果近期發(fā)表在Chem上(Chem 2018, 4, 1952-1966.)。該研究工作得到科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)(B類)和上海市科委的資助。
附件下載:

