
上海有機(jī)所在構(gòu)建軸手性鄰位四取代聯(lián)芳基結(jié)構(gòu)方面取得重要進(jìn)展
具有軸手性的鄰位四取代聯(lián)芳基結(jié)構(gòu)廣泛存在于藥物和天然產(chǎn)物分子中。許多具有獨特優(yōu)勢的手性催化劑和配體也是基于軸手性的聯(lián)芳基骨架發(fā)展而來。在所有構(gòu)建軸手性聯(lián)芳基結(jié)構(gòu)的策略中,不對稱偶聯(lián)無疑是最為簡潔且直接的方法之一。通過不對稱偶聯(lián)合成具有軸手性的聯(lián)芳基結(jié)構(gòu),尤其是鄰位四取代聯(lián)芳基化合物的挑戰(zhàn)在于提高偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)活性和對映選擇性。最近,中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)化學(xué)國家重點實驗室湯文軍課題組通過發(fā)展新型的手性配體和設(shè)計新的反應(yīng)模式,成功發(fā)展了用于高效合成軸手性鄰位四取代聯(lián)芳基結(jié)構(gòu)的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)(圖一)。基于此方法,研究團(tuán)隊合成了一系列軸手性鄰位四取代聯(lián)苯基和聯(lián)萘基結(jié)構(gòu),同時實現(xiàn)了手性棉酚的高效不對稱合成(J. Am. Chem. Soc. 2020, doi: 10.1021/jacs.0c02686)。

湯文軍研究團(tuán)隊前期利用基于苯并氧雜膦烷結(jié)構(gòu)的P-手性單膦配體和底物之間的次級相互作用發(fā)展了用于合成軸手性鄰位三取代聯(lián)芳基化合物的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)(J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 570-573)。為了實現(xiàn)具鄰位四取代軸手性聯(lián)芳基的高效不對稱合成,研究團(tuán)隊在該工作中提出了新的偶聯(lián)模式,即通過手性配體分別與兩個偶聯(lián)底物產(chǎn)生次級相互作用來調(diào)控反應(yīng)的對映選擇性。根據(jù)這一設(shè)想,研究團(tuán)隊設(shè)計了含有叔醇作為氫鍵供體的手性膦配體。經(jīng)過對配體結(jié)構(gòu)的優(yōu)化,該團(tuán)隊最終設(shè)計了含有兩個環(huán)戊基的手性膦配體BaryPhos (圖二),并發(fā)展了一個高效、普適的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)。

研究表明,BaryPhos配體促進(jìn)的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯(lián)適用于軸手性鄰位四取代聯(lián)苯基、苯基萘基和聯(lián)萘基化合物的合成,具有很大的普適性和實用價值,在合成軸手性鄰位四取代聯(lián)芳基類天然產(chǎn)物和藥物分子方面有極好的應(yīng)用前景。值得指出的是,該偶聯(lián)反應(yīng)也可以用來合成非對稱或者具有C2對稱性的BINOL衍生物,為基于BINOL骨架的手性配體和催化劑提供了實用的合成方法。
棉酚是一個具有多種重要生理活性的聯(lián)萘多酚類天然產(chǎn)物,早期作為男性避孕藥使用,最近作為抗腫瘤藥物進(jìn)行了臨床研究。高效構(gòu)建棉酚的軸手性聯(lián)萘骨架一直是不對稱偶聯(lián)領(lǐng)域中極具挑戰(zhàn)性的難題。楊賀博士、孫家偉和顧威利用發(fā)展的不對稱Suzuki-Miyaura偶聯(lián)技術(shù),從簡單易得的原料出發(fā),通過僅10步反應(yīng),成功地完成了棉酚的首次對映選擇性合成。該合成路線為棉酚的結(jié)構(gòu)修飾和新藥研究提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。
該工作得到了國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(B類)、上海市科委、中國科學(xué)院和生命有機(jī)國家重點實驗室的大力資助。
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