上海有機(jī)所在自由基不對(duì)稱三氟甲基化研究中取得新突破
中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉國(guó)生課題組發(fā)展了銅催化環(huán)丙醇的不對(duì)稱開環(huán)三氟甲基化反應(yīng)，揭示了手性的三氟甲基銅物種高對(duì)映體選擇性地捕獲芐位自由基是該反應(yīng)的關(guān)鍵。該工作于2020年7月30日在Chem期刊在線發(fā)表。劉國(guó)生課題組博士生蔣超是論文的第一作者，上海有機(jī)所為第一單位。
向生物活性分子中引入三氟甲基可以明顯的增強(qiáng)其親脂性和提高代謝穩(wěn)定性，而含手性的三氟甲基片段廣泛地存在于藥物和農(nóng)藥中，因此發(fā)展不對(duì)稱三氟甲基化的方法非常迫切。與傳統(tǒng)的不對(duì)稱親核和親電三氟甲基化反應(yīng)相比，基于自由基的三氟甲基化反應(yīng)可以極大的拓展反應(yīng)的類型，避免反應(yīng)底物局限性的問題。但是，由于自由基物種的高活性，發(fā)展基于自由基過程的不對(duì)稱三氟甲基化反應(yīng)極具挑戰(zhàn)，目前該類反應(yīng)還未見報(bào)道。
上海有機(jī)所劉國(guó)生課題組一直致力于銅催化自由基的不對(duì)稱催化反應(yīng)研究。2016年，他們與美國(guó)威斯康欣大學(xué)的Stahl教授合作，首次提出了銅催化自由基接力的新概念，實(shí)現(xiàn)了芐位C-H鍵的不對(duì)稱氰化反應(yīng)，揭示了手性的兩價(jià)銅氰物種可以有效地捕捉芐位自由基，以非常高效、高對(duì)映體選擇的得到手性腈類化合物（Science 2016, 353, 1014）；并揭示了金屬銅物種可以調(diào)價(jià)氮自由基的攫氫選擇性，實(shí)現(xiàn)烯丙位碳?xì)滏I的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化（Nature 2019，576，514）。此外，他們也實(shí)現(xiàn)了一系列烯烴和碳?xì)滏I的不對(duì)稱自由基反應(yīng)（Acc. Chem. Res. 2018, 51, 2036）。近期，該團(tuán)隊(duì)在環(huán)丙醇自由基開環(huán)的不對(duì)稱氰基化的前期研究（Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 2189）基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索芐位自由基的不對(duì)稱三氟甲基化反應(yīng)，通過設(shè)計(jì)和合成新型的偕二喹啉取代的雙噁唑啉配體BoxQu，實(shí)現(xiàn)了銅催化環(huán)丙醇的不對(duì)稱開環(huán)三氟甲基化反應(yīng)。反應(yīng)成功的關(guān)鍵包括：（1）新型雙噁唑啉的三氟甲基銅物種可以高對(duì)映體選擇性的捕獲芐位碳自由基；（2）親電三氟甲基化試劑的使用，避免體系中過量三氟甲基負(fù)離子對(duì)反應(yīng)手性控制的影響。非常重要的是，該反應(yīng)體系不僅具有良好底物普適性和官能團(tuán)兼容性，而且還適用于合成含手性三氟甲基修飾的藥物分子，為新藥的研發(fā)以及藥物分子的改造提供了新的途徑。該研究是劉國(guó)生課題組在前期芐位碳自由基不對(duì)稱氰化反應(yīng)基礎(chǔ)上的又一重要進(jìn)展。
該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院、上海市科委等的大力資助。
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