近日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉文課題組對c型硫肽Sch40832核心二氫咪唑并哌啶結(jié)構(gòu)的生物合成機(jī)制進(jìn)行了闡釋，相關(guān)成果發(fā)表在《美國化學(xué)會志》上（J. Am. Chem. Soc. 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c05956）。
硫肽類抗生素是一類由微生物產(chǎn)生的核糖體肽類天然產(chǎn)物，大多具備良好的抗革蘭氏陽性菌活性，在針對細(xì)菌耐藥性研究方面得到越來越多的關(guān)注。硫肽類抗生素在結(jié)構(gòu)上都包含唑雜環(huán)、脫水氨基酸以及一個(gè)以核心氮雜六元環(huán)為中心的大環(huán)。核心氮雜六元環(huán)是硫肽類抗生素的結(jié)構(gòu)分類基礎(chǔ)。依據(jù)其氧化態(tài)和取代基差異，可以將硫肽類抗生素分為a，b，c，d和e五種類型。在形成機(jī)制上，核心氮雜六元環(huán)均起始于[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，而后通過脫水和加氫形成b型硫肽脫氫哌啶環(huán)，若繼續(xù)加氫則形成a型硫肽哌啶環(huán)；但若環(huán)加成后發(fā)生脫水和脫除前導(dǎo)肽，則會形成d型硫肽吡啶環(huán)，進(jìn)一步羥化形成e型硫肽羥基吡啶環(huán)。目前，國際上對于a，b，d和e五種類型的硫肽生物合成途徑已有較多研究；但對于核心結(jié)構(gòu)為最為復(fù)雜的二氫咪唑并哌啶的c型硫肽，還缺乏在形成機(jī)制方面的認(rèn)知。
劉文課題組一直致力于硫肽類抗生素的生物合成機(jī)制研究，特別是在雙環(huán)硫肽成員的側(cè)環(huán)構(gòu)筑方面取得了一些重要的研究成果（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12105？12108; Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2016, 113, 14318-14323; Nat. Chem. Biol. 2011, 7, 154-60; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 18186-18189; Org. Lett. 2019, 21, 1502-1505）。近期，該課題組對c型硫肽核心并環(huán)的生物合成機(jī)制進(jìn)行了完整闡釋。通過基因組挖掘和基因功能的注釋與比較，課題組首先將負(fù)責(zé)Sch40832結(jié)構(gòu)中并環(huán)形成的相關(guān)基因鎖定到schW（編碼NADPH依賴的還原酶）、schX（編碼甲基轉(zhuǎn)移酶）、schY（編碼P450酶）和schZ（編碼F420H2依賴的還原酶）四個(gè)基因。通過體內(nèi)異源表達(dá)技術(shù)，該課題組證實(shí)了這四個(gè)基因參與c型硫肽核心并環(huán)構(gòu)建。進(jìn)一步通過體外生化實(shí)驗(yàn)，該課題組對并環(huán)的生物合成機(jī)制進(jìn)行了證實(shí)：b型硫肽核心環(huán)首先被SchZ還原為a型硫肽核心環(huán)，緊接著在SchY催化下，哌啶與相鄰噻唑發(fā)生氧化重排形成并環(huán)，生成c型硫肽中間產(chǎn)物。SchX和SchW則分別對并環(huán)上的巰基和醛基進(jìn)行甲基化和還原，以形成穩(wěn)定的成熟硫肽分子。這一工作拓展了硫肽類抗生素生物合成機(jī)制方面的研究，有望幫助和啟示硫肽類抗生素生物工程方面的研究，改造和創(chuàng)建新的硫肽類抗生素。
劉文課題組的在讀博士研究生程伯濤和郭恒高級實(shí)驗(yàn)師為本文的共同第一作者。上述成果獲得了國家自然科學(xué)基金委、科技部、上海市科委和中科院等相關(guān)項(xiàng)目的大力資助。
圖：c型硫肽核心并環(huán)的酶學(xué)轉(zhuǎn)化機(jī)制
