2021年10月29日，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心劉聰課題組在Nature Communications上發(fā)表一項最新研究成果，標題為 “The hereditary mutation G51D unlocks a distinct fibril strain transmissible to wild-type α-synuclein”。該工作中作者發(fā)現α-syn遺傳突變G51D可形成一種全新的α-syn病理纖維類型（strain）。這種新的G51D strain具有比WT strain更低的結構穩(wěn)定性和更強的細胞毒性，并且可以通過交叉接種（cross-seeding）的方式誘導WT α-syn形成類似于G51D strain的聚集。
α-Syn蛋白的病理性淀粉樣聚集是帕金森?。≒arkinson’s disease, PD）及多種突觸核蛋白病的主要病理標志，這種病理性聚集在細胞間的傳遞和腦區(qū)間的擴散是PD病理機制中的重要部分?，F已發(fā)現α-syn單位點的遺傳突變（G51D，A53T，E46K等）是家族性PD（fPD）的重要驅動因素，研究α-syn單位點遺傳突變如何影響其病理性聚集對于闡釋fPD的病理機制至關重要。
在本工作中，作者首先表征了G51D α-syn strain的理化和病理性質，結果發(fā)現G51D strain具有不同于WT strain的右手螺旋構象，并且具有較低的纖維結構穩(wěn)定性；此外，G51D strain具有更強的細胞毒性且可誘導神經元內源α-syn形成更多聚集（圖1）。作者進一步利用冷凍電鏡技術解析了G51D strain的高分辨率結構，發(fā)現G51D strain形成了與WT strain不同的具有更小的纖維核心的結構。該構象與之前發(fā)現的E46K strain具有相似性，不同的是51位點的突變破壞了E46K strain中原有的由殘基45-53組成的β-發(fā)夾。
圖1. 與WT strain相比G51D strain具有更低穩(wěn)定性、更強細胞毒性且可誘導神經元內源性α-syn形成更多聚集的能力
目前已發(fā)現攜帶G51D突變的fPD病人均是雜合突變，WT與G51D α-syn共同存在于體內。那么，G51D strain是否能夠影響WT α-syn纖維的組裝呢？作者通過cross-seeding的實驗發(fā)現G51D 的纖維種子可以加速WT α-syn單體的聚集，并且誘導WT單體形成與G51D strain相同的右手螺旋纖維。研究者通過三維電鏡重構進一步發(fā)現，G51D strain的種子能夠誘導WT α-syn形成G51D strain的構象（圖2）。因此，更強細胞毒性的G51D strain 可能會擴散到WT α-syn，從而協同加速fPD病人的病程。
圖2. G51D strain通過cross-seeding誘導WT α-syn單體聚集形成G51D strain的構象
此外，作者還發(fā)現了一個有趣的現象：相比于WT 和G51D單體獨立自組裝體系，WT 和G51D二者混合能顯著增強系統中蛋白淀粉樣聚集的能力。并且，WT和G51D α-syn能夠共同組裝形成具有新結構特征的纖維，其中的共組裝分子機理研究還在進行中。綜上，本研究工作增加了我們對遺傳突變和WT α-syn淀粉樣纖維組裝機制以及不同病理性strain選擇性問題的理解，為了解α-syn 病理性淀粉樣纖維組裝機制和fPD的致病機理的研究提供了新的視角。
中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心為本工作第一單位，劉聰研究員為本文的通訊作者，孫云鵬、龍厚芳同學為論文的共同第一作者。這項工作得到了張耀陽研究員的幫助和支持，研究工作同時得到了國家重點基礎研究發(fā)展規(guī)劃項目、國家自然科學基金委、上海市科委、中國科學院和國家蛋白質科學中心的支持。
