骨架重排甾體天然產(chǎn)物因其獨(dú)特的環(huán)系結(jié)構(gòu)以及潛在生理活性正得到越來(lái)越多的有機(jī)合成化學(xué)家的關(guān)注。中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室桂敬漢課題組一直致力于甾體和萜類天然產(chǎn)物的高效合成。基于骨架可控性重組的仿生合成策略，他們先后于2018年完成了重排甾體天然產(chǎn)物cyclocitrinols的合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9413–9416；J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5021–5033），于2020年完成了天然產(chǎn)物propindilactone G的合成（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 5007–5012）。近期，基于此合成策略，他們以廉價(jià)易得的甾體內(nèi)酯為原料，分別以總計(jì)7步和9步反應(yīng)完成了甾體天然產(chǎn)物bufospirostenin A的兩種仿生合成，并實(shí)現(xiàn)了該天然產(chǎn)物的克級(jí)規(guī)模制備（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, DOI: 10.1021/jacs.1c10067）。
圖1 基于骨架可控性重組的天然產(chǎn)物仿生合成
Bufospirostenin A是由暨南大學(xué)葉文才團(tuán)隊(duì)于2017年從中華大蟾蜍（toad Bufo bufo gargarizans）的膽汁中分離得到的具有5/7/6/5/5/6六環(huán)骨架和10個(gè)連續(xù)手性中心的復(fù)雜甾體天然產(chǎn)物。初步研究表明該天然產(chǎn)物在12.5和25 μM的濃度下對(duì)ATP酶分別有著21%和43%的抑制活性，然而僅有1.9 mg的樣品被分離得到。目前該分子僅有一例全合成報(bào)道。2020年，南方科技大學(xué)的李闖創(chuàng)課題組通過(guò)Rh催化的分子內(nèi)Pauson-Khand反應(yīng)完成了該天然產(chǎn)物的首次全合成（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 12602）。
桂敬漢團(tuán)隊(duì)首先提出了兩種可能的生源合成途徑，他們認(rèn)為天然產(chǎn)物中的5/7稠環(huán)結(jié)構(gòu)有可能是由經(jīng)典的甾體6/6稠環(huán)結(jié)構(gòu)通過(guò)山道年重排或者Wagner-Meerwein重排轉(zhuǎn)化得到。隨后，從同一廉價(jià)易得的甾體內(nèi)酯原料出發(fā)，他們進(jìn)一步發(fā)展了基于光照山道年重排和Wagner-Meerwein重排的兩種不同的仿生合成路線完成了bufospirostenin A的合成。值得一提的是，克級(jí)規(guī)模的山道年重排路線可一次性得到873 mg的天然產(chǎn)物，為相關(guān)的生物活性研究提供了足夠的樣品。他們通過(guò)化學(xué)合成的手段實(shí)現(xiàn)了這兩種生源轉(zhuǎn)化，從而為bufospirostenin A可能的生源合成假設(shè)提供了實(shí)驗(yàn)支持。
圖2 天然產(chǎn)物Bufospirostenin A的克級(jí)規(guī)模仿生合成
上述工作主要由王宇博士完成。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委和國(guó)家中醫(yī)藥管理局的資助。
