Z-烯烴片段廣泛存在于天然產物和藥物分子中。但由于大位阻取代基位于雙鍵同側，Z-烯烴相對于E-烯烴熱力學不穩(wěn)定，因此其高選擇性合成極具挑戰(zhàn)性。過渡金屬催化的不對稱烯丙基取代反應通過利用親核試劑捕獲π-烯丙基金屬配合物中間體，可以高效構建含有烯烴片段的手性化合物。但是該類反應一般經(jīng)歷熱力學穩(wěn)定的syn-π-烯丙基金屬配合物，得到末端烯烴或者E-烯烴產物。
2021年，中國科學院上海有機化學研究所游書力研究團隊利用“活潑前手性親核試劑捕獲亞穩(wěn)態(tài)anti-π-烯丙基金屬配合物”的策略，實現(xiàn)了銥催化Z式保留不對稱烯丙基取代反應，高效地構建了一系列含有Z-烯烴片段的復雜手性分子（圖1，Science 2021, 371, 380; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 4770.）。在這類反應中，anti-π-烯丙基銥配合物一般被推測為關鍵的催化活性中間體，對其分離、表征及性質研究具有重要的意義。但該中間體熱力學不穩(wěn)定，容易通過π-σ-π異構化過程轉化為熱力學穩(wěn)定的syn-π-烯丙基銥配合物，導致其分離表征十分具有挑戰(zhàn)性。
圖1 銥催化Z式保留不對稱烯丙基取代反應
在前期工作中，研究人員通過核磁共振磷譜（31P NMR）和高分辨質譜（HRMS）對一類手性磷/烯烴配體衍生的anti-π-烯丙基銥配合物（三氟甲磺酸根為抗衡陰離子）的生成以及異構化過程進行了表征，但未能實現(xiàn)該配合物的分離鑒定。最近研究人員通過向體系中引入強配位的鹵離子，提升anti-π-烯丙基銥配合物的穩(wěn)定性，成功實現(xiàn)了一系列anti-π-烯丙基銥配合物的合成，并通過單晶X射線衍射確證了其結構（圖2）。同時通過核磁共振磷譜表征了anti-π-烯丙基銥配合物向熱力學穩(wěn)定的syn-π-烯丙基銥配合物的異構化過程，并且證實異構化所需的時間長于親核進攻。這是實現(xiàn)Z式保留的不對稱烯丙基取代反應的關鍵因素。
圖2 anti-π-烯丙基銥配合物的合成及表征
該類anti-π-烯丙基銥配合物可以高效催化一系列吲哚-2-酮衍生的前手性親核試劑與Z-烯丙基碳酸酯的Z式保留的不對稱烯丙基取代反應（圖3）。研究發(fā)現(xiàn)使用預先制備的銥配合物能取得與原位生成的銥催化劑相當?shù)氖章剩?1~97%）和選擇性（L/B > 19/1, Z/E >19/1, 90-94% ee），并將反應時間從2小時到1天，縮短為5分鐘到1小時。
圖3 銥催化吲哚-2-酮衍生物參與的Z式保留不對稱烯丙基取代反應
研究人員通過分析anti-π-烯丙基銥配合物（[Ir]/L = 1:1）的幾何和電子結構揭示了反應區(qū)域選擇性的成因（圖4）。由于磷配體并不處于烯丙基任何一端（C1和C3）的反位，使得C1–Ir鍵和C3–Ir鍵的鍵長以及Mayer鍵級基本相同，因此親核試劑優(yōu)先進攻位阻較小的C1位。這與文獻報道的由同類手性配體衍生的銥配合物（[Ir]/L = 1:2）明顯不同。研究人員進一步使用DFT計算考察了吲哚-2-酮負離子進攻anti-π-烯丙基銥配合物的過渡態(tài)，提出了該反應的手性控制模型。
圖4 銥催化Z式保留不對稱烯丙基取代反應的區(qū)域/對映選擇性模型
綜上所述，該項工作報道了Z式保留不對稱烯丙基取代反應中關鍵的anti-π-烯丙基銥配合物中間體的合成、分離與表征，深入研究了其形成、異構化和與親核試劑反應的機制。在此基礎上發(fā)展了一類新型的Z式保留不對稱烯丙基取代反應，提出了反應區(qū)域選擇性成因和手性誘導模型。研究論文以全文形式在線發(fā)表于Nature Catalysis（DOI: 10.1038/s41929-022-00879-z）。這項成果對于進一步發(fā)展Z式保留不對稱烯丙基取代反應，合成手性Z-烯烴奠定了堅實的基礎。
上述研究工作得到了科技部、國家自然科學基金委、中國科學院、上海市科委和騰訊基金會的資助。
