上海有機(jī)所交叉中心團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)異染色質(zhì)沉默介導(dǎo)的免疫抑制在衰老過程中調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血腦屏障完整性
衰老被認(rèn)為是一種不可避免和不可逆轉(zhuǎn)的生命過程，其特點(diǎn)是許多生理功能的逐漸衰退或改變，其中包括免疫系統(tǒng)和免疫功能。一方面，適應(yīng)性免疫隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，導(dǎo)致免疫功能老化；另一方面，天然免疫水平隨年齡逐漸增高，與衰老和疾病尤其是神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。盡管年齡增長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致全基因組范圍內(nèi)免疫相關(guān)基因的上調(diào)，但目前尚不清楚這種廣泛水平的免疫上調(diào)是否僅僅是免疫反應(yīng)隨年齡累積的效應(yīng)，還是這些基因在染色質(zhì)水平上被協(xié)同調(diào)控而隨著年齡其調(diào)控機(jī)制出現(xiàn)了異常。
膠質(zhì)細(xì)胞在哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中占據(jù)了超過一半的細(xì)胞比例，其功能涵蓋許多方面包括神經(jīng)免疫和神經(jīng)炎癥。膠質(zhì)細(xì)胞的另一個(gè)重要作用是參與維持血腦屏障的功能，以保持大腦的穩(wěn)態(tài)和生理功能。在正常衰老以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均有血腦屏障破損的發(fā)生，而過度免疫激活和血腦屏障的破損都與年齡和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。但是，對(duì)于衰老過程中膠質(zhì)細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制以及它們對(duì)血腦屏障完整性的影響，目前的認(rèn)知和理解尚不清晰。
2023年8月18日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心方燕姍課題組在Aging Cell上發(fā)表題為“Heterochromatic silencing of immune-related genes in glia is required for BBB integrity and normal lifespan in Drosophila”的研究論文，報(bào)道了一個(gè)果蠅基因通過異染色質(zhì)沉默途徑抑制膠質(zhì)細(xì)胞中免疫相關(guān)基因的異常表達(dá)，維持衰老過程中血腦屏障和神經(jīng)系統(tǒng)完整性的新功能和新機(jī)制。
在這項(xiàng)研究中，作者們利用果蠅模型進(jìn)行了轉(zhuǎn)基因RNAi篩選，發(fā)現(xiàn)CG32529基因的敲低顯著縮短了果蠅壽命并且導(dǎo)致年齡相關(guān)的神經(jīng)退化。有趣的是，只有在膠質(zhì)細(xì)胞中而不是神經(jīng)元中敲低該基因會(huì)顯著縮短壽命，并引起年齡相關(guān)的膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)異常、血腦屏障破壞和大腦空洞。鑒于此，文章作者們將這個(gè)基因命名為Glia-associated Aging and Degeneration (GLAD)。進(jìn)一步的研究顯示，GLAD 調(diào)控多種果蠅免疫相關(guān)基因特別是抗菌肽的表達(dá)，其中Imd（相當(dāng)于哺乳動(dòng)物的NF-κB）信號(hào)通路的失調(diào)是GLAD缺失引起膠質(zhì)細(xì)胞異常、血腦屏障破壞和壽命縮短的主要原因。
在接下來的機(jī)制解析中，作者們發(fā)現(xiàn)果蠅的GLAD基因編碼一個(gè)異染色質(zhì)結(jié)合蛋白，對(duì)于組蛋白基因如H2A和H3在細(xì)胞分裂S期的一過性短暫高表達(dá)和及時(shí)下調(diào)發(fā)揮著重要調(diào)控作用。更有趣的是，GLAD蛋白還與多種免疫相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，使得這些基因的表達(dá)在細(xì)胞分裂過程中保持沉默；而下調(diào)GLAD水平會(huì)引起一系列免疫相關(guān)基因在細(xì)胞分裂的S期和G2/M期發(fā)生持續(xù)性異常表達(dá)。并進(jìn)一步揭示，果蠅大腦中GLAD 水平隨著年齡逐漸下降，使其對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞中免疫相關(guān)基因表達(dá)的抑制作用逐漸減弱，這可能是基因組水平果蠅免疫基因隨年齡上調(diào)、抗菌肽過度表達(dá)并引起血腦屏障通透性改變的一個(gè)主要原因（圖1）。
圖1. 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中GLAD通過異染色質(zhì)沉默機(jī)制防止免疫過度激活、維持血腦屏障完整性和果蠅正常壽命
綜上所述，該工作首次揭示了異染色質(zhì)在神經(jīng)免疫和大腦衰老過程中的重要作用，提出了一個(gè)異染色質(zhì)沉默介導(dǎo)的免疫抑制和衰老過程中神經(jīng)免疫失調(diào)的新范式。GLAD介導(dǎo)的異染色質(zhì)沉默在細(xì)胞分裂過程中對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞的特定調(diào)控作用，體現(xiàn)了大腦中維持膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元正常形態(tài)和功能所需的不同要求和差異性調(diào)控機(jī)制，為理解神經(jīng)衰老的分子機(jī)理提供了全新的觀點(diǎn)和視角。此外，Bahd1是GLAD在哺乳動(dòng)物中可能的同源基因，并有研究顯示BAHD1沉默干擾素響應(yīng)基因并調(diào)節(jié)先天免疫防御以應(yīng)對(duì)細(xì)菌感染。由此可見，BAHD1和GLAD在調(diào)控異染色質(zhì)和免疫沉默的分子功能上是保守的，但其在哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)以及大腦衰老過中的作用和機(jī)制還有待進(jìn)一步探究。
該論文的共同第一作者為中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心博士生舒順攀、姜明昇和鄧雪，交叉中心方燕姍研究員為本文通訊作者，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)瞿昆教授團(tuán)隊(duì)參與合作。該研究的經(jīng)費(fèi)支持主要來自國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院和上海市科委。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13947.
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