上海有機所交叉中心團隊揭示衰老導致細胞穩(wěn)態(tài)水平衰退的分子機制
衰老是一種不可逆的發(fā)生在所有后生動物中的生物學過程，其特征是細胞和組織功能隨時間衰退。衰老是與年齡相關的疾?。òㄉ窠浲诵行约膊∪绨柶澓ＤY）發(fā)生或進展的主要風險因素?；谀Ｊ絼游锏倪z傳篩選發(fā)現，衰老是由特定細胞分子機器指導的生物學程序。這些細胞分子機器，比如自噬，通過限制組織損傷和促進細胞穩(wěn)態(tài)的修復和維持來減輕壓力并延長壽命。然而，這些細胞保護機制往往會隨著衰老而衰退，導致多種與年齡相關的病理狀況的進展。
自噬是一種高度保守的溶酶體依賴性的降解機制，可降解有缺陷的細胞器和錯誤折疊蛋白的聚集體，以促進細胞穩(wěn)態(tài)和對壓力的適應。遺傳證據表明自噬是壽命的關鍵調節(jié)因子。 相比之下，越來越多的證據表明，多種生物體中的自噬隨著年齡的增長而下降，并且自噬的減少使個體容易患上與年齡相關的疾病。在大腦中，神經元具有高水平的基礎自噬活性，但隨著衰老會顯著下降，促進有毒蛋白質聚集體和受損細胞器的積累，從而可能導致神經退行性疾病的發(fā)生。因此，自噬水平的下降現在被認為是機體衰老的一個重要特征。然而，衰老過程中自噬下降的機制至今仍不完全清楚，此外正常情況下神經元如何保持高水平的基礎自噬活性也并不清楚。
2024年1月4日，來自中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心許代超研究團隊在Nature Structural & Molecular Biology上發(fā)表題為“Reduction of DHHC5-mediated beclin 1 S-palmitoylation underlies autophagy decline in aging” 的研究論文，揭示了腦衰老引起細胞穩(wěn)態(tài)水平降低以及促進阿爾茨海默癥的分子機制。
在這項研究中，研究人員確定了一種在大腦神經元中高度富集的DHHC家族成員蛋白DHHC5是自噬的新型調控因子。DHHC5是一種棕櫚酰轉移酶，介導蛋白的棕櫚酰化修飾。 DHHC5的缺失會導致基礎條件和誘導條件下的自噬水平減少。研究人員證明DHHC5通過介導自噬核心蛋白Beclin 1的棕櫚?；瘉碚{節(jié)自噬。棕櫚?；揎棿龠MBeclin 1與接頭蛋白ATG14L和VPS15的疏水相互作用，進而特異地促進自噬核心復合物PI3KC3-C1的形成及其活性（圖1）。此外，研究人員發(fā)現 DHHC5 在人類和非人靈長類動物的衰老大腦中顯著減少，并且小鼠中神經元特異性敲除DHHC5會導致自噬減少和細胞蛋白質穩(wěn)態(tài)水平下降。因此，神經元中的高水平基礎自噬活性可能來源于DHHC5蛋白的高水平表達。最后，研究人員采用兩種阿爾茨海默癥小鼠模型，發(fā)現在神經元中，DHHC5以自噬依賴的方式防止了A 淀粉樣蛋白和tau蛋白纖維纏結的積累和神經退行性病變（圖1）。因此該研究表明，衰老引起的DHHC5介導的 Beclin 1棕櫚?；瘻p少是腦衰老過程中自噬下降，細胞穩(wěn)態(tài)水平降低，以及促進神經退行性疾病的根本原因。
圖1：腦衰老引起細胞穩(wěn)態(tài)水平下降促進神經退行性疾病的分子機制模式圖
中國科學院生物與化學交叉研究中心許代超為該文通訊作者，博士生郭瑞為第一作者。中國科學院生物與化學交叉研究中心袁鈞瑛教授、何凱雯研究員、賀焯皓研究員和張耀陽研究員為該工作提供了寶貴的幫助。
該工作受到了科技部、中國科學院、國家自然科學基金委和上海市科委等項目的資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41594-023-01163-9
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