上海有機所攜手廣州科恩泰在高選擇性FGFR2抑制劑抗腫瘤方面取得進展
成纖維細胞生長因子受體2(FGFR2)是跨膜受體酪氨酸激酶FGFR家族的成員，該家族也包括FGFR1、FGFR3和FGFR4。配體FGF與胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合后，F(xiàn)GFR發(fā)生二聚化和轉(zhuǎn)自磷酸化，導(dǎo)致在細胞存活和增殖中起關(guān)鍵作用的多種信號通路被激活。FGFR2異常激活(基因融合、重排、突變、擴增或過表達)在多種癌癥中普遍存在，其中膽管癌、乳腺癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤高發(fā)。幾種泛FGFR抑制劑，包括Pemigatinib、Futibatinib、Infigratinib和Erdafitinib已被批準用于治療攜帶FGFR2融合/重排的膽管癌(CCA)患者或攜帶FGFR2/FGFR3基因異常的尿路上皮癌患者。雖然這些抑制劑提供了FGFR2作為癌癥治療靶點的臨床概念證據(jù)，但脫靶毒性和耐藥性問題限制了它們的使用。例如，這些泛FGFR抑制劑對FGFR1的抑制增加了腎臟對磷酸鹽的重吸收并導(dǎo)致高磷血癥，在II期臨床試驗中，有55-91%的患者發(fā)生高磷血癥。此外，抑制FGFR4可導(dǎo)致15-36%的患者腹瀉。因此，針對泛FGFR抑制劑的脫靶毒性和耐藥性問題，開發(fā)選擇性FGFR2抑制劑具有巨大的臨床未滿足需求。
近日，中國科學院上海有機化學研究所生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室馬大為院士和丁克教授團隊根據(jù)他們自己前期所報道的FGFR2選擇性抑制劑LHQ490 (Eur. J. Med. Chem. 272 (2024) 116473),成功設(shè)計合成了全新的候選先導(dǎo)分子BW710，相關(guān)成果以“Discovery of BW710 as a potent,selective and orally bioavailable fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) inhibitor”為題發(fā)表在藥物化學領(lǐng)域?qū)I(yè)期刊Eur. J. Med. Chem.。BW710對BaF3 - FGFR2的增殖抑制作用顯著，IC50為2.8 nM；在 1 μM濃度下，BW710展示出優(yōu)異的靶標特異性，對其他75種酪氨酸激酶抑制率較低。同時，在小鼠體內(nèi)BW710展現(xiàn)出較好的藥代動力學性質(zhì)，口服生物利用度為29%。
此外，馬大為院士和丁克教授團隊通過與廣州科恩泰團隊深度合作，基于已有研究基礎(chǔ)對FGFR2抑制劑進行進一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，成功獲得了臨床候選化合物KNT-0916，在近期分別獲得美國FDA臨床默示許可和獲國國家藥監(jiān)局（NMPA）新藥臨床實驗批準通知書。KNT-0916的臨床實驗成功獲批，是廣州科恩泰團隊與上海有機所馬大為院士、丁克教授團隊密切合作的成果，也是產(chǎn)學研協(xié)同助力發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力的又一成功案例。
圖. FGFR2選擇性抑制劑BW710
該工作得到科技部、國家自然科學基金委、中國科學院、上海有機所以及生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室的大力資助。
原文鏈接：
1. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0223523424003532
2. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0223523425001047
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