Neuron?|?上海有機(jī)所交叉中心合作發(fā)現(xiàn)調(diào)控神經(jīng)退行性疾病中核突觸蛋白病理傳播致病性的新機(jī)理
近日，在《Neuron》期刊在線(xiàn)發(fā)表的研究揭示了α?突觸核蛋白病理傳播過(guò)程中的新關(guān)鍵因素——“柔性衣殼”（fuzzy coat）。該研究由中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的研究人員合作完成，為深入理解帕金森病、路易體癡呆等神經(jīng)退行性疾病的傳播機(jī)制提供了新視角。
研究團(tuán)隊(duì)利用α?突觸核蛋白預(yù)制纖維（preformed fibrils, PFF）作為病理種子，通過(guò)體外反復(fù)擴(kuò)增的方式模擬病理蛋白在大腦內(nèi)的傳播過(guò)程。實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)原始種子經(jīng)過(guò)連續(xù)擴(kuò)增后，其神經(jīng)傳遞活性呈逐漸下降趨勢(shì)。進(jìn)一步的分析揭示，在α?突觸核蛋白纖維中存在兩種不同的多態(tài)性：一種為Mini?P型，另一種為Mini?S型。兩者的纖維核心結(jié)構(gòu)基本相似，但在包裹纖維核心的“柔性衣殼”上存在顯著差異。Mini?P型纖維的柔性衣殼較為緊湊，部分屏蔽了負(fù)電荷，而Mini?S型則呈現(xiàn)出相對(duì)松散的狀態(tài)。
利用冷凍電鏡（cryo?EM）、固體核磁共振（ssNMR）以及氫/氘交換質(zhì)譜（HDX?MS）等前沿技術(shù)，研究人員精細(xì)解析了這兩種纖維在柔性區(qū)的差異。結(jié)果表明，緊湊的Mini?P型纖維由于屏蔽了部分負(fù)電荷，可以更有效地與神經(jīng)元表面的受體——硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）結(jié)合，從而更容易被神經(jīng)元攝取。此外，這種結(jié)構(gòu)也使其對(duì)蛋白酶的降解具有更高的抵抗力，延長(zhǎng)了細(xì)胞內(nèi)的半衰期。相反，Mini?S型纖維雖然在體外能更快地募集單體形成纖維，但其較松散的柔性衣殼導(dǎo)致神經(jīng)元致病活性較低。
這項(xiàng)研究的重要意義在于，它首次將目光從傳統(tǒng)關(guān)注的纖維核心轉(zhuǎn)向了纖維外部柔性區(qū)域，揭示了“柔性衣殼”在病理蛋白傳播中的關(guān)鍵作用。研究人員通過(guò)構(gòu)建模型表明，α?突觸核蛋白在體內(nèi)的傳播過(guò)程可能正是由于這一柔性區(qū)域結(jié)構(gòu)的微妙調(diào)控所致。為驗(yàn)證這一觀(guān)點(diǎn)，團(tuán)隊(duì)還利用了構(gòu)象特異性抗體，這些抗體能夠區(qū)分Mini?P型和Mini?S型纖維，并在來(lái)自路易體病、帕金森病和伴癡呆患者的腦組織中檢測(cè)到類(lèi)似的病理模式，進(jìn)一步證明了這一機(jī)制在人體內(nèi)同樣適用。
該研究不僅加深了人們對(duì)神經(jīng)退行性疾病病理傳播機(jī)制的理解，也為未來(lái)的治療策略指明了方向。相較于傳統(tǒng)的清除所有病理蛋白的策略，針對(duì)纖維柔性衣殼的精準(zhǔn)干預(yù)或許能更有效地降低病理種子的傳播活性，從而減緩疾病進(jìn)程。這一新發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)更具針對(duì)性的治療藥物提供了理論依據(jù)，同時(shí)也有望成為早期診斷和疾病進(jìn)展評(píng)估的重要生物標(biāo)志物。
總之，這項(xiàng)研究成果，憑借其將結(jié)構(gòu)生物學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)方法交叉創(chuàng)新應(yīng)用，不僅為揭示α?突觸核蛋白病理傳播的分子機(jī)制提供了新線(xiàn)索，更為神經(jīng)退行性疾病的精準(zhǔn)治療帶來(lái)了全新的希望。隨著后續(xù)研究的深入，針對(duì)“柔性衣殼”的干預(yù)策略有望成為未來(lái)治療帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的重要突破口。
本研究由中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心研究員賀焯皓、劉聰博士以及中國(guó)科技大學(xué)項(xiàng)晟祺教授為共同通訊作者；交叉中心韓雨良，夏文程以及中科大李娟博士為共同第一作者。本研究獲中國(guó)科學(xué)院、中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市科委等項(xiàng)目支持。
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