上海有機所交叉中心揭示阿爾茨海默病早期藍斑神經(jīng)活動異常介導睡眠障礙機制
阿爾茨海默?。?/span>Alzheimer’s Disease, AD）是最為廣泛的神經(jīng)退行性疾病之一。近年來，睡眠-覺醒節(jié)律紊亂被認為是AD早期的重要生物學標志與病理風險因素之一，遠早于認知障礙的出現(xiàn)。然而，其背后的關(guān)鍵腦區(qū)與背后的神經(jīng)機制尚不清楚，限制了早期干預策略的開發(fā)。
近日，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心何凱雯課題組在《Alzheimer's & Dementia》期刊發(fā)表了題為“Impaired adrenergic regulation of Kv channels underlies LC hyperactivity and early-onset sleep disruption in AD-like amyloidogenic mice”的研究論文，系統(tǒng)揭示了AD早期睡眠障礙的潛在機制。
該研究團隊利用5xFAD轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型，通過睡眠監(jiān)測、全細胞膜片鉗、藥理學調(diào)控等多種技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)早在2月齡5xFAD小鼠即出現(xiàn)暗周期特異性覺醒過度及腦狀態(tài)轉(zhuǎn)換能力下降。機制上，研究人員發(fā)現(xiàn)藍斑（Locus Coeruleus, LC）神經(jīng)元出現(xiàn)暗周期時相特異性自發(fā)放電頻率升高，其底層機制是Aβ寡聚體干擾了負責維持藍斑神經(jīng)元正?；顒铀降?/span>α2A型去甲腎上腺素受體功能，使其對兩種負責神經(jīng)元活性“剎車”作用的電壓門控鉀離子通道4（Voltage gated potassium channel 4, Kv4）與電壓門控鉀離子通道7（Voltage gated potassium channel 4, Kv7）的正常調(diào)節(jié)失靈，進一步導致了藍斑神經(jīng)元興奮性在暗周期異常升高。
研究團隊進一步研究顯示，通過藥理學手段激活α2A型去甲腎上腺素受體或增強Kv7通道功能，可有效恢復藍斑神經(jīng)元正常電活動，并顯著改善AD小鼠的睡眠-覺醒節(jié)律至正常水平。
圖1. 阿爾茨海默病早期睡眠障礙機制的工作模型
該研究不僅揭示了AD早期睡眠障礙的關(guān)鍵異常腦區(qū)與潛在機制，也提示α2A型去甲腎上腺素受體與Kv7通道可作為早期干預的潛在治療靶點，為開發(fā)針對AD早期睡眠癥狀的精準治療策略提供了新思路。
論文第一作者為中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心博士畢業(yè)生張意慈，何凱雯研究員為通訊作者。研究受到國家自然科學基金、上海市科委、臨港實驗室等項目的資助。
原文鏈接：https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.71127
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