Nature | 上海有機(jī)所交叉中心揭示全腦內(nèi)源NMDA受體的構(gòu)象多樣性與門控完全開放機(jī)制
大腦中的神經(jīng)元通過突觸相互連接，形成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。突觸傳遞的強(qiáng)度和效率持續(xù)發(fā)生變化，這一現(xiàn)象稱為突觸可塑性，被認(rèn)為是學(xué)習(xí)和記憶的細(xì)胞基礎(chǔ)。NMDA受體是一類離子型谷氨酸受體，在介導(dǎo)興奮性神經(jīng)傳遞和調(diào)控突觸可塑性方面發(fā)揮著核心作用。當(dāng)NMDA受體功能異常時(shí)，可能導(dǎo)致癲癇、精神分裂癥、抑郁癥和阿爾茨海默癥等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
NMDA受體是由不同亞基組成的異源四聚體，通常包含兩個(gè)必需的GluN1亞基和兩個(gè)GluN2亞基（GluN2A-D）或GluN3亞基（GluN3A-B）。不同亞基的組合賦予受體不同的功能特性：含GluN2A的受體激活速度快，含GluN2B的受體則激活較慢但持續(xù)時(shí)間更長。這種亞基組成的差異也影響受體對(duì)藥物的反應(yīng)，因此解析天然狀態(tài)下受體的亞基組成、組裝方式和門控轉(zhuǎn)換機(jī)制，對(duì)于開發(fā)靶向特定亞型的治療藥物具有重要意義。
過去的研究主要依賴體外重組表達(dá)的NMDA受體，雖然獲得了大量結(jié)構(gòu)信息，但異源表達(dá)系統(tǒng)難以完全模擬神經(jīng)元內(nèi)的真實(shí)脂質(zhì)環(huán)境，且通常只包含特定的亞基組合。大腦中的內(nèi)源受體可能具有更復(fù)雜的組成和構(gòu)象動(dòng)態(tài)，因此直接從腦組織中解析其結(jié)構(gòu)成為該領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)。
2026年2月11日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心于杰團(tuán)隊(duì)在Nature期刊發(fā)表了題為 “Conformational diversity and fully opening mechanism of native NMDA receptor”的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)通過免疫親和純化，單分子全內(nèi)反射熒光顯微鏡和冷凍電鏡技術(shù)，首次從小鼠全腦組織中提取出內(nèi)源NMDA受體，解析了十種不同的組裝結(jié)構(gòu)，完整呈現(xiàn)了內(nèi)源受體的構(gòu)象多樣性，并捕獲了一種新的完全開放狀態(tài)。
圖1 內(nèi)源NMDA受體的十種組裝體及其亞基組成
研究發(fā)現(xiàn)，含GluN2A亞基的受體在全腦中占主導(dǎo)地位。GluN2A的氨基末端結(jié)構(gòu)域（ATD）表現(xiàn)出顯著的構(gòu)象柔性，這種動(dòng)態(tài)變化可能調(diào)節(jié)從ATD到LBD-TMD區(qū)域的信號(hào)傳遞，影響通道門控特性。結(jié)合電生理結(jié)果，研究表明，GluN2A-ATD 的高度靈活性是 GluN2A 型受體表現(xiàn)出快速動(dòng)力學(xué)特征及其獨(dú)特藥理學(xué)性質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
尤為重要的是，研究團(tuán)隊(duì)在內(nèi)源性 GluN1-GluN2B 受體中捕獲到一個(gè)此前從未觀察到的完全開放構(gòu)象。該結(jié)構(gòu)顯示，通道門控M3 helix在 GluN1 和 GluN2B 兩個(gè)亞基中均發(fā)生明顯向外旋轉(zhuǎn)，導(dǎo)致離子通道孔徑顯著擴(kuò)大，從而實(shí)現(xiàn)真正意義上的通道開放。這一發(fā)現(xiàn)解決了 NMDA 受體研究領(lǐng)域長期存在的關(guān)鍵問題，為理解配體結(jié)合如何驅(qū)動(dòng)通道完全開啟提供了直接的結(jié)構(gòu)證據(jù)。
圖2 內(nèi)源GluN1-GluN2B受體的通道孔徑分布圖
（左圖為非活性狀態(tài)，中間為完全開放態(tài)，右圖為已報(bào)道開放態(tài)）
這些發(fā)現(xiàn)揭示了內(nèi)源性NMDA受體的構(gòu)象多樣性和門控機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了GluN2A在突觸信號(hào)傳導(dǎo)中的核心作用，并為理解大腦中亞型特異性受體的功能建立了結(jié)構(gòu)框架。
中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心于杰研究員為該論文通訊作者，上?？萍即髮W(xué)蓋景鵬教授為共同通訊作者；中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心博士研究生徐睿聲為第一作者。交叉中心陳椰林研究員、張耀陽研究員、朱正江研究員、陳忠文研究員和葛一凡副研究員在研究中提供了重要支持與幫助。本項(xiàng)目受到國家自然科學(xué)基金海外優(yōu)青項(xiàng)目、中國科學(xué)院上海分院青年英才培育計(jì)劃以及上海市科委的資助。
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