Nature?|?上海有機所交叉中心揭示電偶極矩驅(qū)動TNFR1通路的動態(tài)結(jié)構(gòu)基礎
腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)是一種多效能的重要跨膜受體，在細胞死亡、炎癥和免疫中發(fā)揮關鍵作用。它結(jié)合配體TNFa引發(fā)的跨膜信號轉(zhuǎn)導依賴一個包含眾多組分的細胞內(nèi)復合物(稱為Complex-I，復合物I)；復合物I可以觸發(fā)多種下游信號，它們的動態(tài)結(jié)合和解離會在十幾分鐘內(nèi)決定細胞是存活還是死亡。TNFR1與胞質(zhì)內(nèi)的TRADD和RIPK1通過各自的死亡結(jié)構(gòu)域(death domain, DD)結(jié)合，構(gòu)成了復合物I的核心結(jié)構(gòu)。該復合物具有高度動態(tài)變化的特點：TNFR1結(jié)合細胞外的配體后在細胞膜上簇集，并通過其死亡結(jié)構(gòu)域迅速招募TRADD和RIPK1，在數(shù)分鐘內(nèi)形成復合物I并激活下游通路，并且隨即快速釋放RIPK1，使其得以執(zhí)行其他功能(圖1)。雖然這個動態(tài)過程的重要性早已得到公認，但是復合物I組裝和解體的驅(qū)動機制一直是TNFR1領域內(nèi)的未解之謎。
圖 1. TNFR1信號復合物動態(tài)組裝和解體的機制。(a)由TNFR1、TRADD和RIPK1組成的螺旋型超大復合物；(b)死亡結(jié)構(gòu)域之間的電偶極矩(EDM)相互作用驅(qū)動了復合物的快速組裝和解體。
2026年4月1日，在Nature期刊上，一篇名為“Electric dipole moment drives the dynamics of TNFR1 Complex I signalosome”的研究文章報道了中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心袁鈞瑛團隊和周界文團隊合作進行的一項最新的研究，揭示了電偶極矩作用力如何驅(qū)動TNFR1通路復合物I的動態(tài)變化。首先，作者們巧妙地捕捉到了復合物I的核心，并且用冷凍電鏡技術解析了它的高分辨率結(jié)構(gòu)。這個核心包含來自TNFR1、TRADD和RIPK1的31個死亡結(jié)構(gòu)域單元，組成一個包含6層五聚體的螺旋型纖維結(jié)構(gòu)(圖1a)。該復合物具有一個鮮明的特征：在5個TRADD死亡結(jié)構(gòu)域形成的五聚體的上下表面，分別結(jié)合了兩層的TNFR1或RIPK1五聚體(圖1a)。結(jié)構(gòu)分析和突變體功能研究表明，三種死亡結(jié)構(gòu)域通過良好互補的靜電表面形成特異性的相互作用，從而組裝成高度有序的螺旋型復合物。計算分析發(fā)現(xiàn)，三種死亡結(jié)構(gòu)域形成的螺旋型纖維表面有大量正負電荷高度分離的特征，導致三種死亡結(jié)構(gòu)域寡聚體之間形成明顯的遠程電偶極矩相互作用。更有趣的是，由于RIPK1寡聚體的電偶極矩方向與TNFR1和TRADD的方向相反，解釋了為什么RIPK1會被TNFR1/TRADD招募到細胞膜上； 而且當RIPK1寡聚體累積的一定程度，相反的電偶極矩方向會產(chǎn)生排斥作用，抵消RIPK1與TRADD/TNFR1之間的吸引力，進而導致復合物I核心的解體(圖1b)，完美解釋了TNFR1復合物I的動態(tài)行為。這是第一次發(fā)現(xiàn)電偶極矩之間的長程相互作用在細胞信號轉(zhuǎn)導中的重要生物學功能。
中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心主任袁鈞瑛院士、副主任周界文研究員和劉建平副研究員為共同通訊作者，劉建平、博士生趙靜和高嘉陽為共同第一作者。生物與化學交叉研究中心畢業(yè)生趙焜博士、韓瑤瑤博士、楊靜副研究員、張一小研究員和劉聰研究員等合作者在研究中提供了寶貴支持與幫助。以上工作得到了國家自然科學基金委、中國科學院、上海市科委的大力資助和支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10304-1
參考文獻：
1. Yuan J, Ofengeim D. A guide to cell death pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024. 25(5):379-395. doi: 10.1038/s41580-023-00689-6.
2. Liu J, et al., Electric dipole moment drives the dynamics of TNFR1 Complex I signalosome. Nature. 2026. doi: 10.1038/s41586-026-10304-1.
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