鈀催化的交叉偶聯(lián)方法——2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)評(píng)述
（轉(zhuǎn)載自《中國(guó)科學(xué)院2011年科學(xué)發(fā)展報(bào)告》）
2010年10月6日，瑞典皇家科學(xué)院宣布，本年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)科學(xué)家理查德·赫克（Richard F. Heck）、日本科學(xué)家根岸英一（Ei-ichi Negishi）和鈴木章（Akira Suzuki）。這三位科學(xué)家因發(fā)展出“有機(jī)合成中的鈀催化的交叉偶聯(lián)方法”而獲得此項(xiàng)殊榮。赫克在1972年發(fā)現(xiàn)，以鈀作為催化劑，能夠在較溫和的條件下實(shí)現(xiàn)碳原子之間的連接[1]。根岸和鈴木分別在1977年[2]和1979年[3]進(jìn)一步發(fā)展了利用鈀催化交叉偶聯(lián)碳—碳原子的方法，使該類化學(xué)反應(yīng)的底物和產(chǎn)物類型進(jìn)一步得到擴(kuò)展。這些方法能夠簡(jiǎn)單而有效地使穩(wěn)定的碳原子方便地連結(jié)在一起，從而合成結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的分子。這些交叉偶聯(lián)合成方法的誕生，使得化學(xué)家操控原子和分子的能力和水平得到空前提升。運(yùn)用這些方法，很多過(guò)去難于合成甚至無(wú)法合成的物質(zhì)已經(jīng)被輕而易舉地創(chuàng)造出來(lái)。事實(shí)上，他們發(fā)明的方法，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于制藥、電子工業(yè)和先進(jìn)材料等領(lǐng)域的科學(xué)研究與工業(yè)生產(chǎn)。
圖1 2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者
1．Heck反應(yīng)、Negishi偶聯(lián)反應(yīng)和Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)
有機(jī)化學(xué)工作者熟知的Heck反應(yīng)、Negishi偶聯(lián)反應(yīng)和Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)就是以他們的名字命名的，而這些人名反應(yīng)也正是他們研究成就的精華。其中Heck反應(yīng)是不飽和鹵代烴（或三氟甲磺酸酯）與烯烴在鈀催化下生成取代烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)；Negishi偶聯(lián)反應(yīng)是有機(jī)鋅試劑與鹵代烴在鎳或鈀絡(luò)合物的催化下發(fā)生的偶聯(lián)反應(yīng)；Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)則是在鈀絡(luò)合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯與鹵代芳烴或烯烴發(fā)生的偶聯(lián)反應(yīng)（圖2）。
圖2 Heck 反應(yīng)（1）、Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)（2）和Negishi偶聯(lián)反應(yīng)（3）
Heck反應(yīng)在C-C鍵構(gòu)建中具有重要地位，通常用來(lái)進(jìn)行芳香環(huán)的官能團(tuán)化，是經(jīng)典的傅-克（Friedel-Crafts）反應(yīng)的一個(gè)補(bǔ)充；Negishi偶聯(lián)反應(yīng)條件溫和、選擇性高且底物的耐受性好，被廣泛應(yīng)用于復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成；Suzuki偶聯(lián)是現(xiàn)代有機(jī)合成中形成碳-碳鍵最為普遍的方法之一，是目前制備聯(lián)芳烴及其衍生物最為方便、可靠的策略。殷元騏先生曾在2003年的本系列叢書(shū)的科學(xué)前沿欄目專題介紹了“有機(jī)鈀”的相關(guān)內(nèi)容[4]，其中包括了Heck和Suzuki的工作。
2．三類偶聯(lián)反應(yīng)的研究新進(jìn)展
對(duì)于上述三類反應(yīng)，早期主要采用碘代或溴代等不飽和鹵代烴作為偶聯(lián)底物，近年來(lái)隨著催化劑的進(jìn)步，特別是有機(jī)膦配體的發(fā)展，使得在偶聯(lián)反應(yīng)中使用價(jià)廉易得的惰性不飽和氯代烴成為可能，同時(shí)催化的效率也得到大幅度提高[5]。雖然對(duì)Heck反應(yīng)的研究已有將近四十年的歷史，但催化的不對(duì)稱Heck反應(yīng)則直到1989年才有報(bào)道[6]，事實(shí)上對(duì)于通過(guò)分子內(nèi)反應(yīng)構(gòu)建環(huán)狀體系中的手性叔碳和季碳中心，不對(duì)稱Heck反應(yīng)已經(jīng)發(fā)展成為一類可靠方法[6b]，但是分子間的不對(duì)稱Heck反應(yīng)仍然是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的研究方向。另外，鈀催化的不對(duì)稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)是近年來(lái)此領(lǐng)域另一重要進(jìn)展，對(duì)映選擇性的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)成為合成手性聯(lián)芳烴類化合物的重要方法[7]。
由于鈀催化劑屬于貴金屬，不僅價(jià)格昂貴而且毒性較大，加上其在使用過(guò)程中極易形成顆粒微小的鈀黑，造成產(chǎn)品的污染，因此如何在反應(yīng)后有效地回收催化劑或者將其從反應(yīng)體系中除去一直是有機(jī)化學(xué)家努力的方向之一。一種有效的方法是將金屬鈀催化劑以各種方式負(fù)載于無(wú)機(jī)或有機(jī)高分子載體上, 在合適的條件下，既能保持催化劑的活性，又有利于其在反應(yīng)后的分離回收和重復(fù)利用。離子液體是一種綠色環(huán)保型溶劑，在離子液體中進(jìn)行的Heck反應(yīng)和Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)也是研究得最多的碳—碳偶聯(lián)反應(yīng)之一。
3．三人獲獎(jiǎng)再次展示金屬有機(jī)化學(xué)巨大的創(chuàng)造力
合成化學(xué)擔(dān)負(fù)著創(chuàng)造新物質(zhì)、新結(jié)構(gòu)和新功能的首要任務(wù)，是化學(xué)科學(xué)的核心和基礎(chǔ)，始終處于化學(xué)科學(xué)發(fā)展的前沿。2001年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得主、名古屋大學(xué)教授、日本理化研究所理事長(zhǎng)野依良治（R. Noyori）先生指出：化學(xué)是現(xiàn)代科學(xué)的中心，而合成化學(xué)則是化學(xué)的中心[8]。合成化學(xué)區(qū)別于其它學(xué)科的最顯著特點(diǎn)就在于它具有強(qiáng)大的創(chuàng)造力，它不僅可以制造出自然界業(yè)已存在的物質(zhì)，還可以創(chuàng)造出具有理想性質(zhì)和功能的、自然界中不存在的新物質(zhì)，合成化學(xué)通過(guò)與其它學(xué)科的交叉與融合，產(chǎn)生出了諸多跨學(xué)科前沿交叉新領(lǐng)域，為合成化學(xué)的發(fā)展提供了新的機(jī)遇，同時(shí)也對(duì)合成化學(xué)本身在不同時(shí)空尺度上提出了更高的要求，因此合成科學(xué)需要最高水平的科學(xué)創(chuàng)造力，以探索其無(wú)限的可能性。
事實(shí)上，“鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)”研究領(lǐng)域?qū)儆凇皩?dǎo)向有機(jī)合成的金屬有機(jī)化學(xué)”（Organometallic Chemistry Directed Towards Organic Synthesis），此次諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予這一領(lǐng)域的科學(xué)家，再次證明了原創(chuàng)性基礎(chǔ)研究的重大意義，這不僅是有機(jī)合成方法學(xué)的重大突破，且具有廣泛的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，充分體現(xiàn)了科學(xué)研究中需要基礎(chǔ)與應(yīng)用結(jié)合、目標(biāo)與方法并重的重要性。金屬有機(jī)化學(xué)是有機(jī)化學(xué)與無(wú)機(jī)化學(xué)之間的交叉學(xué)科，主要研究“碳—金屬”鍵、“氫—金屬”鍵的形成、斷裂與轉(zhuǎn)化的規(guī)律。在諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)百年歷史上，已有17位金屬有機(jī)化學(xué)家獲獎(jiǎng)。進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，有三次諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)（2001年[9]，2005年[10]和2010年）頒發(fā)給了9位從事該領(lǐng)域研究的科學(xué)家，這在諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)史上是不多見(jiàn)的，也從一個(gè)側(cè)面反映了金屬有機(jī)化學(xué)在當(dāng)今化學(xué)領(lǐng)域中的地位與貢獻(xiàn)，彰顯了金屬有機(jī)化學(xué)這一領(lǐng)域的巨大創(chuàng)造力和活力[11]。
上世紀(jì)50年代二茂鐵的發(fā)現(xiàn)、齊格勒-納塔（Ziegler-Natta）催化劑的發(fā)明及其在聚烯烴工業(yè)上的成功應(yīng)用，引發(fā)了聚烯烴材料工業(yè)的革命，也推動(dòng)了金屬有機(jī)化學(xué)研究進(jìn)入一個(gè)全新和快速發(fā)展時(shí)期（1963年齊格勒（K. Ziegler）與納塔（G. Natta）, 1973年費(fèi)歇爾（E. O. Fischer）與威爾金森（G. Wilkinson）分別被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)）。到80年代，“導(dǎo)向有機(jī)合成的金屬有機(jī)化學(xué)”的概念被正式提出，自1981年“導(dǎo)向有機(jī)合成的金屬有機(jī)化學(xué)”國(guó)際會(huì)議在美國(guó)科羅拉多州的科林斯堡首次舉辦以來(lái)，已歷經(jīng)30年、15屆會(huì)議，現(xiàn)在會(huì)議規(guī)模達(dá)到千人左右，2011年“第16屆IUPAC導(dǎo)向有機(jī)合成的金屬有機(jī)化學(xué)”國(guó)際會(huì)議將在上海舉行，這將是“導(dǎo)向有機(jī)合成的金屬有機(jī)化學(xué)”發(fā)展歷史上的一次盛會(huì)，也是此項(xiàng)國(guó)際會(huì)議首次在中國(guó)大陸舉行，也從一個(gè)側(cè)面反映了我國(guó)科學(xué)家在金屬有機(jī)化學(xué)研究領(lǐng)域的可喜進(jìn)步以及在該領(lǐng)域國(guó)際地位和影響力的提升。
4．以碳-氫鍵活化為基礎(chǔ)的新一代物質(zhì)轉(zhuǎn)化
毫無(wú)疑問(wèn)，三位科學(xué)家發(fā)展的碳—碳原子的偶聯(lián)方法極大地促進(jìn)了現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展，它不僅表現(xiàn)在對(duì)合成科學(xué)上的巨大貢獻(xiàn)，而且這項(xiàng)技術(shù)已在全球的科研、醫(yī)藥開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)、發(fā)光材料和電子工業(yè)材料等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。包括除草劑氟磺?。≒rosulfuron）、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥萘普生（Naproxen）、防曬劑對(duì)甲氧基肉桂酸辛酯、平喘藥順爾寧（Singulair）、抗真菌劑啶酰菌胺（Boscalid）以及電子封裝材料Cyclotene？等在內(nèi)的越來(lái)越多的醫(yī)藥制品、農(nóng)藥、精細(xì)化學(xué)品和有機(jī)材料的生產(chǎn)中使用了這些方法，一方面大大降低了生產(chǎn)成本，另外也減少了對(duì)環(huán)境的影響。不過(guò)我們也還必須看到這些方法的局限性，一個(gè)挑戰(zhàn)性的問(wèn)題是這些反應(yīng)中均要使用鹵代烴、硼酸酯及其衍生物等作為反應(yīng)原料的一部分，但是這些原料絕大多數(shù)并不是自然界存在的或者容易人工合成的物質(zhì)，另外在得到期望產(chǎn)物的同時(shí)，也還伴隨有鹵代物等鹽類副產(chǎn)物的生成。
碳—?dú)浠衔锸怯袡C(jī)物中最簡(jiǎn)單和常見(jiàn)的物質(zhì)，基于碳—?dú)滏I活化策略的合成化學(xué)是最經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)潔、高效和綠色的途徑。因此，通過(guò)碳—?dú)滏I活化選擇性地實(shí)現(xiàn)碳—碳原子或者碳-雜原子連接的合成方法，一直是化學(xué)家廣泛關(guān)注的挑戰(zhàn)性課題。但由于碳—?dú)滏I的鍵能高、極性小，因此活化困難、反應(yīng)活性和選擇性低，實(shí)現(xiàn)碳—?dú)滏I的活化、轉(zhuǎn)化和選擇性控制，一直被認(rèn)為是化學(xué)中的“圣杯（Holy Grail）”之一[12]。值得欣喜的是，化學(xué)家的探索已經(jīng)顯示了這一夢(mèng)想的可行性，并取得了一些突破性進(jìn)展[13]?？梢灶A(yù)見(jiàn)，在不遠(yuǎn)的將來(lái)，有機(jī)金屬催化將使碳—?dú)滏I活化和選擇性重組成為一種普遍的方法，人們將能夠直接利用自然界本身存在的簡(jiǎn)單原料，通過(guò)直接轉(zhuǎn)化，構(gòu)筑我們豐富多彩的物質(zhì)世界，那時(shí)的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)一定會(huì)授予那些在碳—?dú)滏I活化和選擇性轉(zhuǎn)化研究中做出卓越貢獻(xiàn)的科學(xué)家。
參考文獻(xiàn)
1. Heck R F, Nolley J P, J Org Chem 1972, 37: 2320~2322.
2.(a) Negishi E, King A O, Okukado N, J Org Chem 1977, 42: 1821~1823; (b) King A O, Okukado N, Negishi E, J Chem Soc Chem Commun 1977: 683~684.
3.(a) Miyaura N, Yamada K, Suzuki A, Tetrahedron Lett 1979, 20: 3437~3440; (b) Miyaura N, Suzuki A, J Chem Soc Chem Commun 1979: 866~867.
4. 殷元騏. 科學(xué)發(fā)展報(bào)告2003. 北京: 科學(xué)出版社, 64~67.
5. Wolfe J P, Singer R A, Yang B H, et al. J Am Chem Soc 1999, 121: 9550~9561.
6. (a) Sato Y, Sodeoka M, Shibasaki M, J Org Chem 1989, 54: 4738~4739; (b) Dounay A B, Overman L E, Chem Rev 2003, 103: 2945~2963.
7. (a) Uemura M, Nishimura H, Hayashi T, Tetrahedron Lett 1993, 34: 107~110; (b) Yin J, Buchwald S L, J Am Chem Soc 2000, 122: 12051~12052; (c) Genov M, Almorin P, Espinet P, Chem Eur J 2006, 12: 9346~9352; (d) Bermejo A, Ross A, Fernández R, et al. J Am Chem Soc 2008, 130: 15798~15799; (d) Uozumi Y, Matsuura Y, Arakawa T, et al. Angew Chem Int Ed 2009, 48: 2708~2710.
8. Noyori R, Nat Chem 2009, 1: 5~6.
9. 范青華, 王梅祥. 科學(xué)發(fā)展報(bào)告2002. 北京: 科學(xué)出版社, 41~43.
10.羅志斌, 丁奎嶺, 戴立信. 科學(xué)發(fā)展報(bào)告2006. 北京: 科學(xué)出版社, 92~95.
11.丁奎嶺, 陸熙炎. 科學(xué), 2011, 63: xx~xx.
12.Arndtsen B A, Bergman R G, Mobley T A, et al. Acc Chem Res 1995, 28: 154~162.
13.(a) Fujiwara Y, Moritani I, Matsuda M, et al. Tetrahedron Lett 1968, 9: 3863~3865; (b) Murai S, Kakiuchi F, Sekine S, et al. Nature 1993, 366: 529~531; (c) Chen H, Schlecht S, Semple T C, et al. Science 2000, 287: 1995~1997; (d) Cho J -Y, Tse M K, Holmes D, et al. Science 2002, 295: 305~308; (e) Chen M S, White M C, Science 2007, 318: 783~787; (f) Wang D -H, Engle K M, Shi B-F, et al. Science 2010, 327: 315~319; (g) Chen M S, White M C, Science 2010, 327: 566~571.
附件下載：
