青蒿素－－中藥奇葩，瘧疾克星(二)
作者：吳毓林
青蒿素的化學(xué)
青蒿素分子式C15H22O5，分子量282.34，無色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)：150～153℃，比旋度 [a]D +75~+78 (c 1.0, CHCl3)。結(jié)構(gòu)類型上屬倍半萜4,5-碳碳鍵斷開的杜松烷(cadinane) 類型，含7個(gè)立體異構(gòu)源中心（手性中心），具有獨(dú)特的三噁烷結(jié)構(gòu)單元和有趣的C-OO-C-O-C-O-C=O原子鏈，形成過氧縮酮、縮醛和內(nèi)酯的串聯(lián)組合。X-晶體衍射顯示5個(gè)氧原子集中在分子的一側(cè)。
迄今植物化學(xué)研究顯示青蒿素以及11-次甲基青蒿素(Artimisitene)是自然界僅有的含三噁烷結(jié)構(gòu)單元的化合物。生源合成研究證明青蒿素是按通常杜松烷型倍半萜的合成途徑經(jīng)二羥甲戊酸（Mevalonic acid）、紫穗二烯（Amorpha-4,11-diene）合成到青蒿酸，后再由青蒿酸轉(zhuǎn)化至青蒿素以及黃花蒿中同時(shí)微量存在的11-次甲基青蒿素，只是仍不清楚后一步需要光照下實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化是如何進(jìn)行的，是否是酶催化的過程？由于近年青蒿素類藥物需要大增，而青蒿素的原料基本依賴于中國(guó)，國(guó)外一些實(shí)驗(yàn)室在巨資資助下探索用基因工程的方法合成青蒿素，但至今還只能實(shí)現(xiàn)青蒿酸的合成，也正是由于還不清楚最后一步過氧基團(tuán)引入的過程，無法合成到青蒿素。
與一般的過氧化合物不同，青蒿素是一比較穩(wěn)定的化合物，室溫下可長(zhǎng)期保存，190度時(shí)過氧裂解生成重排產(chǎn)物。稀酸條件下通常過氧基團(tuán)可不受影響，而堿性條件下則過氧基團(tuán)極易斷裂生成多種產(chǎn)物。青蒿素最引人關(guān)注的反應(yīng)是它的還原反應(yīng)，氫化還原得脫氧青蒿素，醋酸－鋅粉、醋酸－碘化鈉和電化學(xué)還原也可得脫氧青蒿素（Deoxyqinghaosu），但后二個(gè)反應(yīng)產(chǎn)率不高。脫氧青蒿素盡管只失去一個(gè)氧原子，但抗瘧活性完全喪失，這是過氧基團(tuán)為青蒿素抗瘧活性基團(tuán)最早的證明。青蒿素的硼氫試劑還原則能在完全保留過氧基團(tuán)的情況下，選擇性地還原內(nèi)酯得內(nèi)半縮醛的二氫青蒿素（Dihydroqinghaosu）。二氫青蒿素為12-位a和b－羥基的混合物（約4:6），它保留了過氧基團(tuán)也同時(shí)顯示比青蒿素更高的抗瘧活性，這也進(jìn)一步說明過氧基團(tuán)是青蒿素抗瘧作用的關(guān)鍵活性基團(tuán)，與此同時(shí)，二氫青蒿素也為青蒿素衍生物的制備成為可能。鈉硼氫還原青蒿素得到二氫青蒿素這一反應(yīng)在學(xué)術(shù)上也是一十分有意義的現(xiàn)象，因?yàn)樵谶@一反應(yīng)條件下（甲醇溶液中0-5度），一般的內(nèi)酯是不能被還原，即使結(jié)構(gòu)十分接近的脫氧青蒿素也不能被還原，脫氧青蒿素只能由通常的內(nèi)酯還原試劑二異丁基鋁氫還原成脫氧二氫青蒿素（Deoxydihydroqinghaosu）。
青蒿素獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和突出的生物活性自然而然地引起了有機(jī)合成界的矚目。1978年上海有機(jī)所開始了青蒿素全合成的探索，差不多同時(shí)瑞士Hoffmann-La Roche公司從WHO獲悉青蒿素后也開展了合成工作。1982年初Hoffmann-La Roche報(bào)道了由異胡薄荷醇合成到青蒿素，稍后上海有機(jī)所也報(bào)道由青蒿酸合成到了青蒿素，關(guān)鍵一步都采用了單線態(tài)氧在烯醇甲醚上的加成，從而引進(jìn)青蒿素的過氧基團(tuán)。此后至2003年國(guó)內(nèi)外前后共發(fā)表了十來?xiàng)l青蒿素的合成路線，但在引入過氧基團(tuán)一步上總是產(chǎn)率不高，而且有時(shí)還很難重復(fù)。青蒿素的合成至今仍是有機(jī)合成界一個(gè)挑戰(zhàn)性的課題，而其關(guān)鍵問題正是有待引入過氧基團(tuán)新方法的出現(xiàn)。
最新消息：上海有機(jī)所伍貽康課題組2011年成功實(shí)現(xiàn)了以過氧化氫為過氧源合成到了青蒿素[1]；而2012年德國(guó)馬普膠體研究所和柏林Freie大學(xué)的Seeberger教授以管道化進(jìn)行光氧化的方法，由二氫青蒿酸獲得了39%產(chǎn)率的青蒿素[2]。但從經(jīng)濟(jì)效益上考慮，哪一個(gè)人工合成青蒿素的方法要優(yōu)于從植物黃花蒿中的提取，都還有很長(zhǎng)的路要走。
參考文獻(xiàn)：
本文內(nèi)容除特別標(biāo)明外，均引自下列書籍和綜述：
1. 張劍芳主編 “遲到的報(bào)告――五二三項(xiàng)目與青蒿素研發(fā)紀(jì)實(shí)”羊城晚報(bào)出版社，廣州，2006. （A detailed chronological record of project 523 and the discovery and development of qinghaosu (artemisinin) Ed. by Zhang, Jian-Fang, Guangzhou, 2006）
2. 李 英；吳毓林. 青蒿素類化合物的藥物化學(xué)和藥理研究進(jìn)展. 藥物化學(xué)進(jìn)展 白東魯；陳凱先主編，2005, 第 11 章，433-503頁(yè)，化學(xué)工業(yè)出版社，北京. (Li, Y.; Wu, Y.-L. Progress in Medicinal Chemistry and Pharmacology of Qinghaosu Compound. Progress in Medicinal Chemistry. Ed. by Bei, Dong-Lu; Chen, Kai-Xian, 2005, Chapter 11, 433-503, Chemical Industry Press, Beijing.)
3. Li, Y.; Huang, H.; Wu, Y.-L. Qinghaosu (artemisinin)---A Fantastic Antimalarial Drug from a Traditional Chinese Medicine. Medicinal Chemistry of Bioactive Natural Products Ed. by Liang, Xiao-Tian; Fang, Wei-Shuo, 2006, (5), 183-256, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey.
4. Li, Y.; Wu, Y.-L. Golden Phoenix Arising from Herbal Nest--A Review and Reflection on the Study of Antimalarial Drug Qinghaosu. Front. Chem. China. 2010, 5(4), 357-422.
[1] Hao, H.-D.; Li, Y.; Han, W.-B.; Wu, Y.-K. Org. Lett. 2011, 13(16)，4212-4215.
[2] Levesque, F.; Seeberger, P. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51(7), 1706-1709.
注：本系列文章原文發(fā)表在《大學(xué)化學(xué)》（大學(xué)化學(xué) 2010, 25(增刊), 12-19），現(xiàn)略有改動(dòng)。
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