
上海有機(jī)所在免疫抑制劑的高效合成中取得新進(jìn)展
Dalesconol A和B是南京大學(xué)譚仁祥教授從螳螂腸道真菌Daldinia Eschscholzii中首先分離出來(lái)的、具有強(qiáng)免疫抑制作用的聚酮類(lèi)天然產(chǎn)物,在抑制小鼠脾細(xì)胞增殖中表現(xiàn)出與環(huán)孢素A相當(dāng)?shù)目姑庖呋钚?,而且Dalesconol A和B的細(xì)胞毒性則更小。有趣的是天然的Dalesconol A和B均為兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的非消旋混合物,初步生物活性測(cè)試表明天然的混合物比光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體具有更強(qiáng)的抗免疫活性。從分子結(jié)構(gòu)上看,Dalesconol A和B均具有一個(gè)獨(dú)特的含有七個(gè)不同大小稠環(huán)和兩個(gè)手性中心(其中一個(gè)為手性季碳)的高密度碳骨架,合成挑戰(zhàn)性大。由于它們獨(dú)特的生理活性和結(jié)構(gòu)特征,國(guó)際上許多研究小組展開(kāi)了對(duì)Dalesconol A和B的合成研究。在本報(bào)道之前,僅有一例關(guān)于Dalesconol A和B的消旋合成,路線(xiàn)冗長(zhǎng),而且產(chǎn)率低。
中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室湯文軍課題組一直致力于發(fā)展高效的不對(duì)稱(chēng)偶聯(lián)方法學(xué)并應(yīng)用于手性天然產(chǎn)物和藥物的綠色合成。兩年前,課題組發(fā)展了分子內(nèi)兩芳基間的不對(duì)稱(chēng)去芳構(gòu)偶聯(lián), 實(shí)現(xiàn)了對(duì)含有手性季碳中心的菲酮類(lèi)三環(huán)結(jié)構(gòu)的高效不對(duì)稱(chēng)構(gòu)筑(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 3033-3037),并完成了對(duì)一些甾體和萜類(lèi)分子或中間體的簡(jiǎn)潔合成。最近,趙國(guó)慶博士、徐廣慶博士和錢(qián)超利用不對(duì)稱(chēng)去芳構(gòu)偶聯(lián)為主要合成策略?xún)H用九步高效完成了對(duì)Dalesconol A和B 的首次不對(duì)稱(chēng)合成,總產(chǎn)率高達(dá)11%. 其中關(guān)鍵步驟包括:利用課題組自主研發(fā)的手性AntPhos為配體的鈀催化不對(duì)稱(chēng)去芳構(gòu)環(huán)化-動(dòng)力學(xué)拆分串聯(lián)高效構(gòu)建含手性季碳多環(huán)結(jié)構(gòu)、大位阻Stille偶聯(lián)、DDQ氧化高效構(gòu)筑分子不飽和度以及一鍋法炔烴水解-Michael加成環(huán)化。此項(xiàng)研究成果將積極推動(dòng)新型免疫抑制劑的研究和發(fā)展(J. Am. Chem. Soc. 2017, DOI: 10.1021/jacs.7b00783;論文鏈接)。
該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)(B類(lèi))、中國(guó)科學(xué)院和生命有機(jī)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力資助。

圖一:(+)-Dalesconol A 的高效不對(duì)稱(chēng)合成
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