上海有機所在天然產物Cyclocitrinols的統(tǒng)一式合成中取得新進展
橋環(huán)體系廣泛存在于具有重要生物活性的藥物分子以及天然產物（如紫杉醇）中，但對于合成化學家而言，如何高效地構建橋環(huán)結構并精確地控制其平面手性仍然具有極大的挑戰(zhàn)性。Cyclocitrinols是從橘青霉真菌的次級代謝產物中分離得到、含有獨特[4.4.1]橋環(huán)結構的C25甾體天然產物，初步研究表明該家族中多個天然產物可在10 μM的低濃度下誘導環(huán)腺苷酸cAMP (cyclic adenosine monophosphate)的產生, 因此在治療神經紊亂相關疾病方面顯示出了巨大的潛力；然而其進一步的生物活性研究卻受限于自然界中天然產物的稀缺。該家族天然產物的化學合成最大的難點在于如何高效構建[4.4.1]橋環(huán)骨架，目前僅有兩例合成報道：2018年，南方科技大學李闖創(chuàng)課題組以維生素D2降解的合成砌塊為原料，通過分子內[5+2]環(huán)加成等關鍵反應完成了cyclocitrinol的首次全合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5365）；幾乎同時，中國科學院上海有機化學研究所天然產物有機合成化學院重點實驗室的桂敬漢課題組以十步反應完成了cyclocitrinol的仿生合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9413）。近期，桂敬漢課題組在前期工作基礎上完成了該家族10個天然產物的統(tǒng)一式合成（Unified Synthesis），相關成果以全文形式發(fā)表在美國化學會志上（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5021）。
根據之前發(fā)展的合成路線，他們以9步反應、克級規(guī)模制備了合成的關鍵中間體，該中間體的大量制備（>1.5 g）為后續(xù)10個家族天然產物的合成奠定了基礎。上述關鍵中間體通過C20-羰基的立體選擇性加成反應和烯丙醇羥基的1,3-選擇性轉位等反應高效引入了各個天然產物的側鏈，如此以總計10-12步反應完成了該家族10個天然產物的統(tǒng)一式合成。該合成工作不僅為cyclocitrinol家族天然產物的可能生源合成假說以及它們之間的相互轉化提供了實驗依據，同時為這類化合物的生物活性評價和構效關系研究提供了物質基礎。
圖一：十個cyclocitrinols天然產物的統(tǒng)一式合成
鑒于橋環(huán)體系的合成挑戰(zhàn)，該課題組在上述合成工作中還發(fā)展了一種“點到面手性轉移”的合成策略用于橋環(huán)體系的合成：簡單易得的稠環(huán)體系（如[4.4.0]雙環(huán)）通過環(huán)丙烷開環(huán)重排串聯(lián)反應轉化為難以合成的橋環(huán)體系（如[4.4.1]雙環(huán)），在此反應過程中稠環(huán)體系的“點手性”消失并完全轉化為橋環(huán)體系的“平面手性”，如此實現(xiàn)了橋環(huán)體系平面手性的精確控制。
圖二：“點到面手性轉移”策略用于橋環(huán)體系的構建
該研究工作得到了國家自然科學基金面上項目、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項（B類）等資助。
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