上海有機所在Echitamine/Akuammiline家族吲哚生物堿的合成研究中取得進展
吲哚生物堿是一類數量巨大而結構多樣的天然產物。來源于夾竹桃科植物的echitamine/akuammiline類吲哚生物堿具有復雜而有趣的化學結構以及抗炎、抗菌和抗腫瘤等多種生物活性，引起了合成化學家的密切關注。該類生物堿的代表性成員之一echitamine的發(fā)現可以溯至1875年，但至今其全合成仍頗具挑戰(zhàn)性。最近，中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室李昂課題組的研究人員與先正達公司的研究人員通過合作實現了該生物堿家族中包括echitamine在內的7個成員的集約式全合成 (Angew. Chem. Int. Ed.2019,58, 6053)。通過對該類生物堿的化學結構和生源關系的系統分析，他們發(fā)現該家族成員deacetylakuammiline可以作為一個共同中間體，用來合成結構更為復雜的其他成員。這些分子之間的內在合成關聯見圖1。
在前期對于同源生物堿aspidodasycarpine和lonicerine的全合成 (J. Am. Chem. Soc.2016,138, 3982) 的基礎上，研究人員首先利用銀催化內炔環(huán)化和分子內吲哚烷基化反應制備了一個五環(huán)中間體，再通過C？O鍵切斷和C？N鍵形成反應構建了deacetylakuammiline的核心結構，然后經過羥醛縮合反應和氧化態(tài)調整實現了deacetylakuammiline和akuammiline的全合成。值得一提的是，上述內炔環(huán)化反應是李昂課題組在虎皮楠生物堿合成中使用的端炔環(huán)化反應 (J. Am. Chem. Soc.2017,139, 14893) 的拓展。將deacetylakuammiline轉化為相應的三級胺氮氧化物，隨后分別經歷Polonovski？Potier反應和[1,2]-Meisenheimer重排反應兩種途徑，均獲得了echitamine的核心結構，進而實現了N-demethylechitamine和echitamine的全合成，顯示了古老的氮氧化物化學在復雜天然產物合成中的威力。此外，從deacetylakuammiline出發(fā)，通過不同的串聯反應途徑，分別實現了含有四氫喹啉結構的rhazicine和含有四氫呋喃并吲哚啉骨架的pseudoakuammigine的全合成。上述工作為echitamine/akuammiline類生物堿的靶點識別和機制研究提供了物質基礎，也為其生物合成途徑的解析提供了有益的線索。
此項研究受到了中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項 (B類)、國家杰出青年科學基金、先正達公司等的資助。
圖1. 部分echitamine/akuammiline生物堿家族成員之間的合成關聯
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