近日，交叉中心劉聰課題組與上海交通大學李丹課題組、復旦大學附屬華山醫(yī)院王堅課題組合作在Cell Research在線發(fā)表題為“Generic amyloid fibrillation of TMEM106B in patient with Parkinson's disease dementia and normal elders”的研究成果。該研究中，研究人員直接從一位伴有癡呆的帕金森病患者（Parkinson’s disease dementia, PDD）及兩位高齡健康對照者的腦組織中提取、發(fā)現一種之前未知的全新病理蛋白聚集體，進一步揭示這種全新的蛋白病理聚集體是由跨膜蛋白106B（transmembrane protein 106B, TMEM106B）折疊成新穎的冰壺狀片層結構單元并進一步自組裝形成，此外還深入討論了新發(fā)現的蛋白聚集體在NDs及衰老中的作用。
劉聰課題組長期研究帕金森病關鍵蛋白α-syn的液-固相變與聚集的分子機理、發(fā)展化學干預的新方法。通過發(fā)展包括螺旋重構技術及電子衍射技術手段系統(tǒng)研究并發(fā)現了不同的內在及外在條件可以誘導 α-syn通過液-固相變形成具有不同三維結構的病理蛋白聚集體，并呈現不同的細胞病理毒性。然而，之前的研究主要借助于體外制備的α-syn蛋白聚集體展開。在本工作中，劉聰團隊與華山醫(yī)院王堅團隊及交通大學李丹團隊密切合作，首次嘗試從PDD患者腦組織中直接提取α-syn病理蛋白聚集體，并通過多步純化最終從腦組織成功提取獲得蛋白纖維聚集體（圖1）。令人驚訝的是，從PDD腦組織提取的蛋白纖維聚集體并非由α-syn形成。進一步研究，他們通過冷凍電鏡及質譜等技術手段鑒定這個全新的蛋白聚集體是由之前缺乏關注與研究的TMEM106B蛋白形成的。
圖1 人腦組織蛋白纖維聚集體提取方法及結果
更為有趣的是，除了PDD患者的腦組織，研究人員同時從另外兩例高齡健康對照者腦組織中提取獲得同樣由TMEM106B形成的蛋白纖維聚集體。進一步的研究發(fā)現, TMEM106B在PDD及兩例健康對照腦組織中形成有別于其天然構象的全新冰壺狀構象并組裝形成具有類似β-折疊片層結構的纖維聚集體。但TMEM106B在三種不同來源的纖維聚集體中又存在細微的差別。在2號健康對照中，TMEM106B呈現單股原纖維組成的Type 1結構（圖2）；在1號健康對照中為單股原纖維組成的Type 2結構；在PDD中同時存在兩種結構的TMEM106B纖維，一種為與1號健康對照相同的Type 1結構，另一種為由兩股與Type 1結構相同的原纖維組成的Type 3結構。Type 1和Type 2纖維聚集體均由TEME106B的C端結構域（Residue 120-254）組成，形成一個含有17個β-片層的冰壺狀構型（圖2）。
圖2 PDD患者和高齡健康對照腦組織TMEM106B纖維聚集體冷凍電鏡結構
值得一提的是，在過去的1個多月時間里，哥倫比亞大學Fitzpatrick課題組、加州大學洛杉磯分校Eisenberg課題組及劍橋大學Goedert＆Scheres課題組陸續(xù)在Cell及Nature報道了與本研究高度相關的研究成果。其中，Fitzpatrick及Eisenberg課題組從多個不同類型NDs（包括額顳葉變性、進行性核上性麻痹及路易體癡呆等）的患者腦中獲取TMEM106B病理纖維聚集體，并認為TMEM106B形成的聚集體與不同NDs（特別是額顳葉變性）的發(fā)病密切相關。然而，Goedert＆Scheres課題組發(fā)現TMEM106B不僅存在與ND患者腦組織中，也存在于高齡健康人群腦組織中，并推測TMEM106B聚集體可能是一個衰老相關的年齡依賴的蛋白聚集體，與ND的發(fā)病沒有直接關聯。因此，以上三個工作對于TMEM106B纖維聚集體的病理意義存在較大的爭議。
在本工作中，研究人員綜合分析了本工作及以上三個工作中報道的用來提取TMEM106B纖維聚集體的腦組織捐贈者年齡在不同亞群中的分布特征，發(fā)現無論是以家族性及散發(fā)性NDs分類，還是以不同類別的NDs分類，NDs患者的年齡均顯著低于健康對照組（圖3）。據此，提出了疾病與年齡共同作為TMEM106B病理纖維聚集形成的兩個關鍵驅動因素。
圖3 含有TMEM106B纖維的腦組織捐贈者的年齡統(tǒng)計分析圖
綜上，本研究工作從PDD患者及高齡健康對照中腦組織中意外發(fā)現一類全新的由TMEM106B蛋白形成的病理纖維聚集體，并討論TMEM106B纖維的形成與疾病、衰老的直接關系。本工作為理解不同蛋白病理聚集體在疾病及衰老中的復雜作用提供了新的認識，為進一步探索人腦中存在的不同蛋白聚集體的紛繁復雜的病理及生理活性開拓了新思路，也為識別病理蛋白聚集體的PET示蹤劑的研發(fā)提出新的挑戰(zhàn)。
