PNAS?|?上海有機所交叉中心發(fā)現(xiàn)PARP12調(diào)控細胞死亡與抗病毒免疫的新機制
程序性細胞死亡在病毒感染過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，然而病毒感染誘導的細胞死亡及炎癥反應的具體分子機制尚未完全闡明。RIPK1和RIPK3作為調(diào)控程序性細胞死亡的關(guān)鍵蛋白，其活性受到多種翻譯后修飾的精細調(diào)控。已有研究表明RIPK1和RIPK3可發(fā)生ADP核糖基化修飾，但該修飾如何影響其激酶活性及下游細胞死亡信號通路的分子機制仍不清楚。PARP家族蛋白是一類重要的ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶，近年研究發(fā)現(xiàn)該家族多個成員參與抗病毒免疫調(diào)控。
2025年6月，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心袁鈞瑛院士團隊在PNAS國際期刊上發(fā)表了題為“PARP12-mediated mono-ADP-ribosylation as a checkpoint for necroptosis and apoptosis”的論文，對這一科學問題進行了深入探索。
研究人員通過對實驗室前期質(zhì)譜數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)PARP家族中的單ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶PARP12可能參與調(diào)控細胞死亡信號通路。進一步研究表明，PARP12通過單ADP核糖基化修飾（MARylation）特異性靶向激酶RIPK1（中間域及激酶域）和RIPK3，促進RIPK1-RIPK3介導的細胞程序性壞死（necroptosis），同時抑制RIPK1-caspase-8介導的細胞凋亡（apoptosis）。此外，PARP12還以RIPK1依賴的方式負調(diào)控干擾素誘導下的干擾素刺激基因（如ZBP1）的表達。
圖.PARP12調(diào)控細胞死亡及干擾素通路的分子機制
在動物模型研究中，Parp12基因敲除小鼠對流感病毒感染的抵抗力顯著增強。組織學分析顯示，PARP12敲除小鼠在流感病毒感染后肺部組織的細胞壞死程度明顯減輕，同時肺組織病毒載量降低。這些結(jié)果證實PARP12在病毒感染過程中發(fā)揮著細胞死亡與免疫應答的關(guān)鍵調(diào)控作用。
該研究首次揭示PARP12作為一個新的細胞死亡調(diào)控因子，通過調(diào)控RIPK1/3的活性影響細胞死亡及炎癥相關(guān)信號通路，為程序性細胞死亡提供了新的分子檢查點。同時這一發(fā)現(xiàn)也為流感等病毒性疾病的治療提供了潛在的新靶點。
本研究由中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心袁鈞瑛院士和潘鶴齡副研究員共同指導完成，黃鑫博士為論文第一作者。中國科學院上海感染與免疫研究所梁曉珍研究員和李芳霞同學對本研究提供了寶貴的幫助。研究工作得到了國家自然科學基金委員會、中國科學院和上海市科學技術(shù)委員會的大力支持。
附件下載：
