青蒿素－－中藥奇葩，瘧疾克星(一)
瘧疾和抗瘧藥
瘧疾是一種很古老的疾病，我國(guó)遠(yuǎn)在公元前的《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》中即有記載，而瘧（瘧）字則更早在甲骨文時(shí)期已經(jīng)存在；瘧疾也是全球流行最廣泛的傳染病之一，至今雖主要已局限于東南亞、非洲等一些熱帶地區(qū)，但每年還有2~3億人感染，約100萬人死亡。19世紀(jì)末才搞清楚瘧疾是一種由蚊子傳播瘧原蟲而引起的寄生蟲病，但是在這病因清楚之前人類社會(huì)已一直在和瘧疾進(jìn)行抗?fàn)?，我?guó)各種中醫(yī)醫(yī)籍中就可以看到多種多樣的截瘧、治瘧的處方，而在南美洲的印第安原住民則用當(dāng)?shù)靥赜械慕痣u納樹（cinchona）的樹皮來治療瘧疾，這一樹皮在17世紀(jì)傳入了歐洲，解救了當(dāng)時(shí)歐洲眾多的瘧疾患者。處于現(xiàn)代化學(xué)萌芽期的歐洲不僅僅停留在利用樹皮作藥，同時(shí)開展了其有效成分的分離，1820年分得了其中主要的抗瘧成分奎寧（quinine），1922年最終確定了它的結(jié)構(gòu)，之后基于應(yīng)對(duì)奎寧的來源問題和探索更有效的抗瘧藥物，上世紀(jì)二次世界大戰(zhàn)后基本上是模仿奎寧的結(jié)構(gòu)而設(shè)計(jì)發(fā)展了一批新的藥物如氯喹（chloroquine）、伯喹（primaquine）等，從而形成了現(xiàn)在可稱之為第一代的一線抗瘧藥物。
中藥青蒿和青蒿素的發(fā)現(xiàn)
奎寧和氯喹這類藥物對(duì)瘧疾治療的成功沒有延續(xù)太久，上世紀(jì)六十年代開始出現(xiàn)了抗藥性的瘧原蟲，尤其是東南亞和非洲地區(qū)甚至已到了無有效藥物可用的地步。而當(dāng)時(shí)的越南戰(zhàn)爭(zhēng)則更凸現(xiàn)這一問題的嚴(yán)重性，熱帶叢林地區(qū)瘧疾肆虐，成為部隊(duì)大量減員的主要原因，越南方面向中國(guó)提出了協(xié)助解決瘧疾困擾的要求，中國(guó)領(lǐng)導(dǎo)人接受了這一要求，確立了由全國(guó)多部門參加的，以瘧疾防治藥物研究為主要任務(wù)，代號(hào)‘523’的緊急軍工項(xiàng)目。項(xiàng)目為解決抗藥性的問題除注意化學(xué)合成新化合物外，更期望從中藥中發(fā)現(xiàn)新的抗瘧有效成分。正是在‘523’項(xiàng)目的組織下各參加單位數(shù)年間篩選了數(shù)以百計(jì)的中草藥藥材，從中獲得了一批有效單體，再?gòu)目汞懟钚?、毒性和植物資源等方面的因素選出了青蒿素作為重點(diǎn)研究對(duì)象。，中藥青蒿的抗瘧作用雖然早在晉代葛洪的《肘后備急方》的《治寒熱諸瘧第十六》中已經(jīng)提及，但藥材青蒿所指的植物并不明確，直至1977年版的《中華人民共和國(guó)藥典》中還稱包括青蒿（Artemisia apiacea Hance）和黃花蒿（Artemisia annua L.）二種植物，現(xiàn)在知道僅在黃花蒿中含有青蒿素，因此以后版本藥典的青蒿就僅指植物黃花蒿，即使是黃花蒿，其中青蒿素的含量則與產(chǎn)地大有關(guān)系，歐美和中國(guó)北方乃至東部產(chǎn)的黃花蒿中青蒿素含量很低。即便中國(guó)西南地區(qū)產(chǎn)的高含量黃花蒿中，青蒿素的含量也僅0.6-1.1%。相對(duì)于金雞納樹皮中含有5%的奎寧生物堿來講，青蒿素的發(fā)現(xiàn)就要困難得多了。上世紀(jì)60年代曾進(jìn)行過中藥青蒿的分離研究，但未有所獲，有可能所取藥材不對(duì)或提取條件不合適。1971年發(fā)現(xiàn)市售青蒿用乙醚提取得的提取液殘?jiān)鼘?duì)鼠瘧原蟲的抑制率可達(dá)100%，而且在初步的臨床試驗(yàn)中也取得了較好的效果，但是繼續(xù)大量提取到的青蒿素II臨床效果卻不佳，也許與其前后采用的藥材產(chǎn)地不同有關(guān)。有幸的是不久之后用石油醚或乙酸乙酯從黃花蒿中提取到了高效的抗瘧單體，稱之為黃花蒿素或黃蒿素，也即現(xiàn)在的青蒿素，而且還發(fā)現(xiàn)了四川，現(xiàn)重慶酉陽(yáng)產(chǎn)的黃花蒿含有較其它地區(qū)高得多的青蒿素，以致于后來在酉陽(yáng)建立了第一家噸級(jí)規(guī)模的青蒿素生產(chǎn)廠。
1973年分得了青蒿素單體后開展的藥理和臨床研究證明，它對(duì)瘧原蟲尤其是對(duì)抗性蟲株有極高的殺滅作用，但是它的化學(xué)結(jié)構(gòu)卻在二年多以后才最后得到完全的確證。1975年初，根據(jù)當(dāng)時(shí)能測(cè)得的波譜數(shù)據(jù)，綜合化學(xué)反應(yīng)研究結(jié)果后，已經(jīng)能得出結(jié)構(gòu)的大致狀況，如青蒿素是一分子式為C15H22O5的倍半萜內(nèi)酯化合物，不含羥基和雙鍵。以后在另一抗瘧天然產(chǎn)物鷹爪甲素(yingzhaosu A)是過氧化合物這一信息啟發(fā)下，通過定性和定量分析，證明青蒿素也是一個(gè)過氧化合物。再參考南斯拉夫從同一植物中分到的屬倍半萜杜松烷(cadinane)類型的青蒿乙素（arteannuin B）結(jié)構(gòu)，提出了過氧基團(tuán)處于內(nèi)酯位的可能結(jié)構(gòu)，為當(dāng)時(shí)生物物理所的計(jì)算提供了有益的參考。當(dāng)然完整的、確切的青蒿素結(jié)構(gòu)最后還是由生物物理所在化學(xué)推斷的基礎(chǔ)上1975年底通過單晶X-衍射分析才定了下來，1978年再由反常散射的X-衍射分析最后確定了青蒿素的絕對(duì)構(gòu)型。
在青蒿素發(fā)現(xiàn)歷史上有一個(gè)小插曲可以提一下。1979年青蒿素的結(jié)構(gòu)公開報(bào)道后，當(dāng)年從Artemisia annua L. （黃花蒿）中分得青蒿乙素的南斯拉夫化學(xué)家曾一再聲稱，他們當(dāng)時(shí)除青蒿乙素外也已分到了青蒿素，只是因沒有確切地定下結(jié)構(gòu)，而未正式報(bào)道。對(duì)此他們很遺憾，錯(cuò)失了這一重大發(fā)現(xiàn)。據(jù)我們事后看到的他們登在國(guó)際會(huì)議論文集上的摘要，他們報(bào)告了一新化合物，并認(rèn)定其為一臭氧化合物（oznide of dihydroarteannuin），現(xiàn)在看來此化合物的分子式雖然與青蒿素相同，但另一些數(shù)據(jù)和化學(xué)反應(yīng)情況與青蒿素則有所出入。其實(shí)他們從貝爾格萊德地區(qū)所采集的黃花蒿中青蒿素含量很低，分到的難度較高，更重要的他們是從事純天然產(chǎn)物方面的分離與結(jié)構(gòu)分析，即便發(fā)現(xiàn)了青蒿素，也不可能知道它是新一代的抗瘧活性化合物。
注：本系列文章原文發(fā)表在《大學(xué)化學(xué)》（大學(xué)化學(xué) 2010, 25(增刊), 12-19），現(xiàn)略有改動(dòng)。
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