青蒿素－－中藥奇葩，瘧疾克星(二)
青蒿素的化學
青蒿素分子式C15H22O5，分子量282.34，無色針狀結晶，熔點：150～153℃，比旋度 [a]D +75~+78 (c 1.0, CHCl3)。結構類型上屬倍半萜4,5-碳碳鍵斷開的杜松烷(cadinane)類型，含7個立體異構源中心（手性中心），具有獨特的三噁烷結構單元和有趣的C-OO-C-O-C-O-C=O原子鏈，形成過氧縮酮、縮醛和內(nèi)酯的串聯(lián)組合。X-晶體衍射顯示5個氧原子集中在分子的一側。
迄今植物化學研究顯示青蒿素以及11-次甲基青蒿素(Artimisitene)是自然界僅有的含三噁烷結構單元的化合物。生源合成研究證明青蒿素是按通常杜松烷型倍半萜的合成途徑經(jīng)二羥甲戊酸（Mevalonic acid）、紫穗二烯（Amorpha-4,11-diene）合成到青蒿酸，后再由青蒿酸轉(zhuǎn)化至青蒿素以及黃花蒿中同時微量存在的11-次甲基青蒿素，只是仍不清楚后一步需要光照下實現(xiàn)的轉(zhuǎn)化是如何進行的，是否是酶催化的過程？由于近年青蒿素類藥物需要大增，而青蒿素的原料基本依賴于中國，國外一些實驗室在巨資資助下探索用基因工程的方法合成青蒿素，但至今還只能實現(xiàn)青蒿酸的合成，也正是由于還不清楚最后一步過氧基團引入的過程，無法合成到青蒿素。
與一般的過氧化合物不同，青蒿素是一比較穩(wěn)定的化合物，室溫下可長期保存，190度時過氧裂解生成重排產(chǎn)物。稀酸條件下通常過氧基團可不受影響，而堿性條件下則過氧基團極易斷裂生成多種產(chǎn)物。青蒿素最引人關注的反應是它的還原反應，氫化還原得脫氧青蒿素，醋酸－鋅粉、醋酸－碘化鈉和電化學還原也可得脫氧青蒿素（Deoxyqinghaosu），但后二個反應產(chǎn)率不高。脫氧青蒿素盡管只失去一個氧原子，但抗瘧活性完全喪失，這是過氧基團為青蒿素抗瘧活性基團最早的證明。青蒿素的硼氫試劑還原則能在完全保留過氧基團的情況下，選擇性地還原內(nèi)酯得內(nèi)半縮醛的二氫青蒿素（Dihydroqinghaosu）。二氫青蒿素為12-位a和b－羥基的混合物（約4:6），它保留了過氧基團也同時顯示比青蒿素更高的抗瘧活性，這也進一步說明過氧基團是青蒿素抗瘧作用的關鍵活性基團，與此同時，二氫青蒿素也為青蒿素衍生物的制備成為可能。鈉硼氫還原青蒿素得到二氫青蒿素這一反應在學術上也是一十分有意義的現(xiàn)象，因為在這一反應條件下（甲醇溶液中0-5度），一般的內(nèi)酯是不能被還原，即使結構十分接近的脫氧青蒿素也不能被還原，脫氧青蒿素只能由通常的內(nèi)酯還原試劑二異丁基鋁氫還原成脫氧二氫青蒿素（Deoxydihydroqinghaosu）。
青蒿素獨特的結構和突出的生物活性自然而然地引起了有機合成界的矚目。1978年上海有機所開始了青蒿素全合成的探索，差不多同時瑞士Hoffmann-La Roche公司從WHO獲悉青蒿素后也開展了合成工作。1982年初Hoffmann-La Roche報道了由異胡薄荷醇合成到青蒿素，稍后上海有機所也報道由青蒿酸合成到了青蒿素，關鍵一步都采用了單線態(tài)氧在烯醇甲醚上的加成，從而引進青蒿素的過氧基團。此后至2003年國內(nèi)外前后共發(fā)表了十來條青蒿素的合成路線，但在引入過氧基團一步上總是產(chǎn)率不高，而且有時還很難重復。青蒿素的合成至今仍是有機合成界一個挑戰(zhàn)性的課題，而其關鍵問題正是有待引入過氧基團新方法的出現(xiàn)。
最新消息：上海有機所伍貽康課題組2011年成功實現(xiàn)了以過氧化氫為過氧源合成到了青蒿素；而2012年德國馬普膠體研究所和柏林Freie大學的Seeberger教授以管道化進行光氧化的方法，由二氫青蒿酸獲得了39%產(chǎn)率的青蒿素。但從經(jīng)濟效益上考慮，哪一個人工合成青蒿素的方法要優(yōu)于從植物黃花蒿中的提取，都還有很長的路要走。
注：本系列文章原文發(fā)表在《大學化學》（大學化學 2010, 25(增刊), 12-19），現(xiàn)略有改動。
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