青蒿素－－中藥奇葩，瘧疾克星(三)
瘧疾治療史上的第二座里程碑
如果從印第安人的傳統(tǒng)藥物金雞納樹皮中分離得到的奎寧稱為瘧疾治療史上的第一座里程碑，那么從中國(guó)傳統(tǒng)藥物青蒿中得到的青蒿素就是第二座里程碑。上世紀(jì)70年代青蒿素發(fā)現(xiàn)之后，對(duì)它的體內(nèi)外抗瘧活性和臨床試驗(yàn)作了全面的研究。青蒿素對(duì)瘧原蟲敏感株和抗藥株有很高的殺滅活性，半數(shù)抑制所需的濃度（IC50）僅為1～10 nM；對(duì)鼠瘧（P. berghei）抗氯喹蟲株，90％抑制劑量（SD90）為 6 mg/kg，殺滅瘧原蟲的速度快于氯喹；在臨床試驗(yàn)中，病人平均退燒時(shí)間和瘧原蟲平均清除的時(shí)間均小于48 小時(shí)，而且對(duì)于抗藥性惡性瘧病人也顯示良好的療效。青蒿素在體內(nèi)吸收快、分布廣、代謝快，能夠透過血腦屏障，特別適用于搶救腦型瘧和兇險(xiǎn)型瘧疾，但是青蒿素的水溶性和脂溶性均差，只能制成口服制劑，難用于搶救危重病人，另外青蒿素的代謝快，生物利用度較小，造成近期復(fù)發(fā)率較高（約 50 ％）。為此，開展了將青蒿素作為先導(dǎo)化合物，制備青蒿素的衍生物等的結(jié)構(gòu)改造工作，以探索更佳的抗瘧藥物。在制備和篩選了一批二氫青蒿素的醚、羧酸酯和碳酸酯的衍生物后，發(fā)現(xiàn)這些衍生物大多具有比青蒿素更高的活性，其中蒿甲醚（artemether）、青蒿琥酯(artesunate) 的抗瘧活性均高于青蒿素幾倍且易于制成油針劑或水針劑，1987年它們被批準(zhǔn)生產(chǎn)，1992年二氫青蒿素和蒿甲醚－本芴醇復(fù)方批準(zhǔn)生產(chǎn)，以后又有幾個(gè)二氫青蒿素的復(fù)方批準(zhǔn)生產(chǎn)。由于青蒿素類抗瘧藥在國(guó)外臨床上同樣顯示高效、速效和低毒的優(yōu)點(diǎn)，逐漸在世界范圍內(nèi)使用，世界衛(wèi)生組織（WHO）先后將蒿甲醚、青蒿琥酯和蒿甲醚－－本芴醇復(fù)方收入基本藥物目錄。青蒿素本身則已退出臨床，而僅作為青蒿素類藥物的原料。
青蒿素結(jié)構(gòu)發(fā)表后即引起世界衛(wèi)生組織和全球藥學(xué)界的關(guān)注，在重復(fù)確證了中國(guó)科學(xué)家的結(jié)果后，植物化學(xué)界在全球開展了青蒿素資源的尋找，藥物化學(xué)界也從還原青蒿素出發(fā)探索合成新的青蒿素衍生物，包括近年合成的Artemisone，但從性價(jià)比等因素考慮，都難于取代已有的蒿甲醚和青蒿琥酯。美國(guó)Walter Reed軍事研究院等由美國(guó)的需要出發(fā)，另行開發(fā)、上市了蒿乙醚（arteether），但并無特別的優(yōu)越性。國(guó)際藥物化學(xué)界的另一個(gè)動(dòng)向是基于青蒿素含有的過氧結(jié)構(gòu)，過氧基團(tuán)是青蒿素類藥物的關(guān)鍵活性基團(tuán)，也是截然不同于第一代奎寧類抗瘧藥的特別之處，為此一些實(shí)驗(yàn)室開展了過氧化合物的設(shè)計(jì)、合成和抗瘧作用的研究，迄今合成了一批青蒿素類似物，它們或繼續(xù)保留青蒿素的1,2,4-三噁烷的基本骨架，或含有不同環(huán)內(nèi)過氧基團(tuán)的結(jié)構(gòu)單元，前者如嵌入膽固醇的甾體－青蒿素（steroid-qinghaosu），后者如OZ-277 (RBx11160)和1,2,4,5-四氧雜環(huán)辛烷類化合物（1,2,4,5-tetroxepane），它們的抗瘧活性與青蒿素相仿，或更高，雖然目前還只處于實(shí)驗(yàn)室階段，但這也顯示抗瘧藥的研發(fā)已進(jìn)入了青蒿素類的新時(shí)期。
青蒿素和青蒿素衍生物具有殺滅抗藥性瘧原蟲的抗瘧作用，由于青蒿素的分子結(jié)構(gòu)截然不同于過去的抗瘧藥，不含氮雜環(huán)，而含有過氧基團(tuán)，因而勢(shì)必有完全不同的作用機(jī)制。早期的藥理學(xué)觀察即表明青蒿素是作用于紅細(xì)胞內(nèi)無性繁殖期的瘧原蟲，在顯微鏡下觀察到青蒿素能改變?cè)x的膜系結(jié)構(gòu)，主要作用于食物泡膜、表膜、線粒體，其次是核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，對(duì)核內(nèi)染色質(zhì)也有一定影響。10多年來各國(guó)多個(gè)實(shí)驗(yàn)室從分子水平上的研究顯示，青蒿素類化合物在亞鉄離子作用下，生成的碳中心自由基當(dāng)為抗瘧作用的活性物種，但是具體的進(jìn)攻靶點(diǎn)還不太清楚，可能是多靶點(diǎn)的，這些都還有待于進(jìn)一步的研究探索。
結(jié)束語
青蒿素開創(chuàng)了新一代的抗瘧藥物，青蒿素來自中藥，是從中國(guó)傳統(tǒng)藥物這一偉大的寶庫研發(fā)成功的杰出范例。青蒿素的發(fā)現(xiàn)是中國(guó)多個(gè)學(xué)科科學(xué)家團(tuán)結(jié)協(xié)作下所取得的重大成果，化學(xué)學(xué)科作出了基礎(chǔ)性的貢獻(xiàn)，反過來青蒿素也對(duì)化學(xué)提出了諸多挑戰(zhàn)性的課題，促進(jìn)了和正在促進(jìn)著化學(xué)的發(fā)展。我們期待著在藥物化學(xué)上有新的青蒿素類藥物的出現(xiàn)；在有機(jī)合成合成上有新的合成青蒿素類結(jié)構(gòu)的方法和路線；在青蒿素生源合成上，在分子水平作用機(jī)制等等的研究上有新的突破。
注：本系列文章原文發(fā)表在《大學(xué)化學(xué)》（大學(xué)化學(xué) 2010, 25(增刊), 12-19），現(xiàn)略有改動(dòng)。
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