天然產(chǎn)物全合成——來自大自然的機遇和挑戰(zhàn)
馬大為 謝衛(wèi)青
原文發(fā)表在《世界科學》2014/08期 www.worldscience.cn
● 從簡單到復雜，自人類首次從自然界中分離出天然產(chǎn)物后，科學家們就一直不斷地在嘗試人工合成天然產(chǎn)物的新方法，從小分子到大分子，包括天然產(chǎn)物的半合成、全合成、生物合成或基因重組等路徑，科學家們在天然產(chǎn)物合成的研究中逐漸前行。
自然界中，生物體之間的信息交流有著多種多樣的形式，其中，通過釋放和接收化學物質(zhì)是最常見的一種。比如，在交配的季節(jié)，雌性飛蛾通過分泌性外激素釋放交配信息，即使遠在4.5千米以外，雄性飛蛾也能“聞到”雌性飛蛾釋放的信息，并通過追蹤性外激素找到需要交配的雌性飛蛾，最后完成種類的繁殖。為此，我們把生物自身產(chǎn)生的具有生理或生物活性的有機化學物質(zhì)稱之為天然產(chǎn)物。
（一）
除了飛蛾性外激素這類小分子天然產(chǎn)物，自然界中還存在核酸、蛋白質(zhì)等大分子天然產(chǎn)物。眾所周知，核酸是生命遺傳信息的重要載體，蛋白質(zhì)則是生命的物質(zhì)基礎(chǔ)。天然產(chǎn)物不僅對產(chǎn)生這些化合物的生物體有著重要的生物意義，而且在人類的日常生活中也日漸發(fā)揮著重要作用。比如，從花朵里提煉的許多香精、香油，其主要成分是一些揮發(fā)性天然產(chǎn)物，它們?yōu)槲覀兊娜粘Ｉ钤鎏砹烁鞣N各樣的香味。
天然產(chǎn)物經(jīng)過生物體長期的自然選擇和優(yōu)化，往往具有獨特的結(jié)構(gòu)以及和特定靶標相互結(jié)合的能力，有的可以直接用于疾病的治療。比如，我國科學家在1972年從傳統(tǒng)中藥青蒿里提取的青蒿素，是治療瘧疾的高效藥物，為人類與瘧疾的抗爭提供了有力武器，挽救了無數(shù)的生命。
自人類從自然界分離得到天然產(chǎn)物后，科學家們就一直在嘗試人工合成天然產(chǎn)物的方法。由于條件限制，早期的天然產(chǎn)物全合成往往以失敗而告終，但科學家們卻不斷從失敗中吸取經(jīng)驗，進而推動了有機化學學科的發(fā)展。
1828年，德國化學家弗里德里希·維勒用人工方法從無機物成功合成出有機物尿素，推翻了當時的“生命力論”，從而拉開了天然產(chǎn)物合成的序幕。在之后相當?shù)囊欢螘r間內(nèi)，科學家們在天然產(chǎn)物合成中艱難前行，其代表性的工作有：1890年，德國化學家埃米·費舍爾完成了葡萄糖的合成；1929年，德國生化學家漢斯·菲舍爾完成了血紅素的合成。
在第二次世界大戰(zhàn)之后，隨著有機化學分析方法和理論研究的深入，科學家們不斷挑戰(zhàn)結(jié)構(gòu)復雜的天然產(chǎn)物，進而把天然產(chǎn)物合成推向了一個新的高峰。美國化學家羅伯特·B·伍德沃德在1954年、1973年相繼完成了馬錢子堿和維他命B12的合成；1994年，日本化學家岸義人合成了?？舅?/span>。
（二）
從簡單到復雜，有機化學家們攻克了一個又一個難關(guān)。在這一過程中，有機化學家們提出的許多全新理論和合成方法，極大地促進了有機化學學科的發(fā)展。而對蛋白質(zhì)和核酸這兩類在生命過程中起到重要作用的復雜大分子，科學家們的合成研究興趣方興未艾。
在這兩類具有重要生物功能的天然產(chǎn)物人工合成方面，我國科學家做出了突出的貢獻。1965年，中科院上海生物化學研究所、中科院上海有機化學研究所和北京大學化學系，歷時七年完成了結(jié)晶牛胰島素的合成。這是世界上第一次以氨基酸為原料、通過化學反應合成的蛋白質(zhì)。經(jīng)過生物活性測試，合成的結(jié)晶牛胰島素和天然的牛胰島素具有一樣的生物活性。
1981年，中科院上海生物化學研究所、中科院上海細胞生物學研究所、中科院上海有機化學研究所、中科院生物物理研究所、北京大學等，利用化學和酶促相結(jié)合的方法，通過核苷酸的連接、氫鍵配對和連接酶連接，首次人工合成了酵母丙氨酸轉(zhuǎn)移核糖核酸。合成出的酵母丙氨酸轉(zhuǎn)移核糖核酸結(jié)構(gòu)和天然分子完全相同，并具有較高的丙氨酸接受和轉(zhuǎn)移活性。
由中國科學家完成的結(jié)晶牛胰島素和酵母丙氨酸轉(zhuǎn)移核糖核酸的合成，是人類探索認識生命奧秘過程中邁出的重要一步，在生命科學發(fā)展中有著重要意義。現(xiàn)代科學家們并不僅僅只局限于類似蛋白質(zhì)核酸這類大分子天然產(chǎn)物的合成，對一些能夠應用于疾病治療的活性天然產(chǎn)物的全合成也有著濃厚的興趣。這是由于天然產(chǎn)物在生物體內(nèi)的含量往往很少，但如果作為藥物，需求量往往又很大。比如，抗癌藥物紫杉醇，其在紫杉樹皮中的含量僅為萬分之一，即一萬公斤紫杉樹皮只能提取出一公斤紫杉醇。而在2012年，全球?qū)ψ仙即嫉男枨罅烤瓦_一千多公斤。
在經(jīng)濟利益的驅(qū)動下，從1992年～2001年，我國云南省部分地區(qū)的紅豆杉被剝皮殆盡，嚴重破壞了當?shù)氐纳鷳B(tài)環(huán)境。另一方面，科學家們?yōu)榱颂岣咛烊划a(chǎn)物的生物活性和降低其毒性，需要在結(jié)構(gòu)上對天然產(chǎn)物進行改造（將天然產(chǎn)物結(jié)合到抗體上從而實現(xiàn)靶向給藥）。比如，美國食品和藥物管理局（FDA）于2013年批準的用于治療晚期(轉(zhuǎn)移)乳腺癌羅氏新藥Kadcyla，即曲妥珠單抗和Emtansine（天然產(chǎn)物美登素的衍生物）的偶聯(lián)物，是用于疾病治療而成功改造天然產(chǎn)物的一個典型例子。
又如，美國百時美施貴寶公司的紫杉醇人工半合成路線，是以紫杉樹的細枝、樹葉等可再生資源中分離得到的10-脫乙?；涂ǘ?/span>(10-deacetylbaccatin III)為原料，再經(jīng)過化學轉(zhuǎn)化合成了紫杉醇。目前，市場上的紫杉醇基本上都是通過這個半合成路線得到，從而大大緩解了之前對紅豆杉破壞性采集而導致的生態(tài)環(huán)境問題。
（三）
除了解決天然產(chǎn)物需求問題外，天然產(chǎn)物全合成還在天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的確定中有著舉足輕重的作用。有時候，由于從某些天然產(chǎn)物中分離得到的量比較少，通過光譜分析只能提出一個最有可能的結(jié)構(gòu)。在缺少確鑿論據(jù)的情況時，往往需要通過全合成來確認其結(jié)構(gòu)。甚至，有時候分析提出的結(jié)構(gòu)或是錯誤的，也需要借助全合成進行結(jié)構(gòu)修正，以得到正確的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。
隨著近代生物技術(shù)的發(fā)展，科學家們通過生物工程將微生物改造為“細胞工廠”，即通過發(fā)酵的方法合成天然產(chǎn)物，這種方法被稱之為生物合成。生物合成通過一次發(fā)酵就可以合成結(jié)構(gòu)復雜的天然產(chǎn)物，大大縮短了合成時間。另外，通過基因重組，科學家可以優(yōu)化高產(chǎn)量的菌株，可以實現(xiàn)天然產(chǎn)物的大量生產(chǎn)。比如，中科院上海有機化學研究所的劉文研究員，運用組合生物合成技術(shù)對紅霉素工業(yè)用高產(chǎn)菌株進行了針對性的遺傳改良，有效地提高了產(chǎn)品質(zhì)量（基本消除主要的副產(chǎn)物）和產(chǎn)量（達25%左右）。
與傳統(tǒng)的有機合成相比，生物合成具有比較大的優(yōu)勢，污染少、不使用有毒的有機試劑、原料易得便宜、對生產(chǎn)儀器要求低、容易進行批量化生產(chǎn)，因此，生物合成是未來復雜天然產(chǎn)物合成的一個發(fā)展方向。
天然產(chǎn)物全合成在過去一個世紀得到了很大的發(fā)展。為了解決天然產(chǎn)物合成過程中遇到的問題，科學家們發(fā)展了許多合成新方法、新理論和新分析儀器，極大地推動了有機化學學科的發(fā)展。然而，在天然產(chǎn)物全合成中仍有許多亟待解決的問題，比如，某些復雜天然產(chǎn)物合成的路線太長，不適于大量生產(chǎn)、放大生產(chǎn)或污染嚴重。因此，需要發(fā)展更加簡潔高效、可放大生產(chǎn)的合成路線。另外，在有機合成中使用的有機溶劑試劑易造成環(huán)境負擔，需要發(fā)展更加綠色的合成方法和工藝。
可以預見，天然產(chǎn)物全合成仍將為有機化學學科發(fā)展提供強有力的推動力。
（參考文獻略）
【責任編輯：則鳴】
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