《自然》雜志：“機(jī)器化學(xué)家”即將登場(chǎng)
編譯作者：鄭慶飛
來(lái)源：文匯報(bào) 第981期 2014年8月27日 星期三 第10版
《自然》雜志：“機(jī)器化學(xué)家”即將登場(chǎng)，未來(lái)它有能力合成指定的10億個(gè)化合物中的任何一個(gè)分子
一場(chǎng)無(wú)聲的競(jìng)賽正在悄然展開，化學(xué)家們正在嘗試構(gòu)筑一種可以合成任何化合物的神奇機(jī)器。一旦成功，這將改變整個(gè)化學(xué)科學(xué)的面貌。
英國(guó)南安普敦大學(xué)的化學(xué)家理查德·惠特比說(shuō)：“搭建一臺(tái)自動(dòng)合成機(jī)器是完全可行的，使用它可以合成指定的10億小分子化合物庫(kù)中的任何一個(gè)分子?！?/p>
實(shí)際上，即使在10億個(gè)化合物中也僅有大約1060個(gè)中等大小的碳基分子能穩(wěn)定存在；然而，人們還是合成了10倍于該數(shù)字的有機(jī)分子。如果真存在這樣一種自動(dòng)合成裝置，那它將為醫(yī)療、農(nóng)藥、材料的研發(fā)帶來(lái)翻天覆地的變化，科研工作者可以獲得數(shù)量和多樣性都十分驚人的化合物庫(kù)。
挑戰(zhàn)在于每個(gè)細(xì)節(jié)
在英國(guó)，一個(gè)名為“撥號(hào)分子”的計(jì)劃正在籌備和推進(jìn)，由惠特比領(lǐng)導(dǎo)，耗資70萬(wàn)歐元。該項(xiàng)目始于2010年，按計(jì)劃將于2015年5月結(jié)束。到目前為止，項(xiàng)目組主要致力于研究分子自動(dòng)合成機(jī)器的關(guān)鍵組件，并已組建了一支由450名科研人員和60多家機(jī)構(gòu)組成的科研團(tuán)隊(duì)進(jìn)行聯(lián)合攻關(guān)。
惠特比認(rèn)為，此項(xiàng)計(jì)劃非常有希望成功。為實(shí)現(xiàn)最終的目標(biāo)，他們將獲得長(zhǎng)期的支持。
美國(guó)麻省理工學(xué)院（MIT）的化學(xué)家蒂姆·賈米森指出，“合成機(jī)器的構(gòu)建非常艱難，其中的每一個(gè)細(xì)節(jié)都存在挑戰(zhàn)?！钡a(bǔ)充道：“不過(guò)我不認(rèn)為這不可完成?！?/p>
盡管目前科學(xué)界的努力與最終的成功還相去甚遠(yuǎn)，但參與此類項(xiàng)目的研究者認(rèn)為，在最初的階段，建造這種合成機(jī)器的一些基礎(chǔ)性工作仍能為化學(xué)研究帶來(lái)革新。
例如，這些研究能讓一系列的化學(xué)反應(yīng)依次有序進(jìn)行，而此前，手動(dòng)反應(yīng)卻只能一次一步地完成。利用精心設(shè)計(jì)的算法，化學(xué)家還可以設(shè)計(jì)出合成分子的最優(yōu)反應(yīng)路線。
另外一些突破發(fā)生在數(shù)據(jù)處理方面，借助于計(jì)算機(jī)，人們可以儲(chǔ)存、分析、調(diào)取海量化合物的反應(yīng)活性和其他性質(zhì)的數(shù)據(jù)?；蛟S最重要的是，這一計(jì)劃的實(shí)施可以鼓舞和幫助化學(xué)家記錄并分享他們每天獲得的反應(yīng)數(shù)據(jù)。
有人預(yù)計(jì)，如果要構(gòu)筑一個(gè)和人類一樣技術(shù)嫻熟的全自動(dòng)機(jī)器“化學(xué)家”，研發(fā)至少還需要幾十年時(shí)間，但是，發(fā)明一種不那么智能但仍有用的自動(dòng)合成裝置仍然是切實(shí)可行的。
美國(guó)伊利諾斯州埃文斯頓市西北大學(xué)的化學(xué)家巴托茲·格列斯堡斯基對(duì)他所領(lǐng)導(dǎo)的合成機(jī)器搭建計(jì)劃信心滿滿。他說(shuō)：“只要有充足的經(jīng)費(fèi)支持，我們將在5年內(nèi)完成這一目標(biāo)?！?/p>
三大必備能力
化學(xué)家們夢(mèng)想中的自動(dòng)合成裝置，必須具備三大關(guān)鍵能力。
首先，要在機(jī)器中設(shè)置一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，用來(lái)儲(chǔ)存那些目前能被制備的分子的成熟合成方法。一些在實(shí)踐中積累下來(lái)的化學(xué)合成知識(shí)也必不可少。例如“哪些反應(yīng)可以用于構(gòu)筑碳碳鍵”，“使用哪些試劑可以合成目標(biāo)分子的一部分，卻又有可能破壞底物分子的另一部分”。
其次，要設(shè)計(jì)一種處理這些海量數(shù)據(jù)信息的算法，并能從中總結(jié)設(shè)計(jì)出合成路線，這就如同一位國(guó)際象棋大師可以在腦海中迅速設(shè)想好接下去的每一步落子。
最后，要使用真正的反應(yīng)試劑，讓這臺(tái)機(jī)器能按照設(shè)計(jì)好的路線，自動(dòng)在內(nèi)置的反應(yīng)爐中完成合成。
在上述環(huán)節(jié)中，目前進(jìn)展最迅速的恰好是最后一步。很多實(shí)驗(yàn)室已配備了專門的DNA和多肽鏈的自動(dòng)合成儀。而且，過(guò)去10年中，技術(shù)嫻熟的“化學(xué)合成機(jī)器人”在商業(yè)化的醫(yī)藥研究中起著越來(lái)越大的作用。
然而，現(xiàn)有的合成機(jī)器也具有一些缺陷：傳統(tǒng)的DNA或蛋白質(zhì)合成儀只能使用各種不同的底物，完成六步以內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)；合成工作站的功能更強(qiáng)大，但對(duì)大多數(shù)學(xué)術(shù)研究課題組來(lái)說(shuō)，3到50萬(wàn)歐元的售價(jià)顯然太貴了。
而且，即使現(xiàn)有的合成機(jī)功能再?gòu)?qiáng)大，它也只能合成一些特定的化合物。這些工作站大都采用和人一樣的分步式工作方式，以完成一系列的化學(xué)反應(yīng)。但是一些化學(xué)家正嘗試開發(fā)一種“連續(xù)流動(dòng)”的合成策略。
“流水線”已經(jīng)開動(dòng)
置身于一支出色團(tuán)隊(duì)中，賈米森正在麻省理工學(xué)院的“諾華-MIT連續(xù)生產(chǎn)中心”研究“連續(xù)流動(dòng)化學(xué)”。所謂“連續(xù)流動(dòng)”，就是當(dāng)化合物流過(guò)機(jī)器，反應(yīng)就開始了。這么做的目的，是大幅提高反應(yīng)速度和產(chǎn)率，也更適合自動(dòng)化。
去年，該團(tuán)隊(duì)首次完成了高血壓藥“阿利吉侖富馬酸鹽”完整的連續(xù)合成，賈米森和同事們?yōu)榇舜罱艘慌_(tái)長(zhǎng)約7米、高2.5米、深2.5米的機(jī)器（如下圖）。
該中心項(xiàng)目負(fù)責(zé)人伯恩哈特·特勞特說(shuō)：“凡是有可能出錯(cuò)的事，那就一定會(huì)出錯(cuò)。我們花了4年才認(rèn)識(shí)到這點(diǎn)。”經(jīng)過(guò)大量的嘗試和失敗，特勞特表示，研究已初獲成效，現(xiàn)在要做的僅僅是按動(dòng)電鈕，并向機(jī)器中加入新鮮的溶劑與原材料。
這臺(tái)機(jī)器開始運(yùn)行后，會(huì)發(fā)出和空調(diào)主機(jī)一樣的嗡嗡聲——攪拌器將注入的化學(xué)品攪勻，泵開始運(yùn)轉(zhuǎn)，過(guò)濾裝置會(huì)壓縮并釋放出液滴，經(jīng)過(guò)螺旋輸送機(jī)的輸送，固體被傳送往一個(gè)2米長(zhǎng)的干燥箱，并最終灌注成型。最后，制備好的藥片會(huì)掉落在滑道上，并被收集在一起。整個(gè)過(guò)程只需14個(gè)操作步驟、47個(gè)小時(shí)。相比之下，傳統(tǒng)合成則需要21步、300多小時(shí)。
賈米森說(shuō)，這種策略對(duì)其他化學(xué)反應(yīng)也可能擁有巨大潛力：“最終可能會(huì)有50%甚至超過(guò)75%的反應(yīng)都能按此完成?！彼瑫r(shí)認(rèn)為，“連續(xù)流動(dòng)策略”的效率還可以進(jìn)一步提高。此前，問(wèn)題主要在于固體反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)常阻塞管道，但只要適當(dāng)改進(jìn)，情況就能立即得到改善。
50年有機(jī)化學(xué)家形象變遷 煉金·刺繡機(jī)器人
在20世紀(jì)60年代業(yè)已褪色的老照片中，有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室看起來(lái)像是一個(gè)煉金術(shù)士的天堂——成瓶的試劑排列在架子上，燒瓶等各種玻璃器皿掛在支架上，科研人員則站在實(shí)驗(yàn)臺(tái)邊，忙著合成各式各樣的分子。
50年飛逝而過(guò)，這種情景基本上得到了轉(zhuǎn)變。如今，有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室配備有成排的通風(fēng)櫥、各式各樣的分析儀，而且也不再有人在實(shí)驗(yàn)室里叼著煙斗工作了。
今天的有機(jī)化學(xué)家通常把工作計(jì)劃寫在紙上，當(dāng)他們想合成一種指定分子時(shí)，會(huì)在腦海中構(gòu)思合成路線，并在紙上快速畫出各種六邊形和碳鏈的草圖。然后，根據(jù)設(shè)計(jì)的路線，他們會(huì)動(dòng)手，精心混合、過(guò)濾、蒸餾，最終小心翼翼地將分子拼接在一起——整個(gè)過(guò)程仿佛是在刺繡。
然而，越來(lái)越多的化學(xué)家正試圖擺脫目前主流的手動(dòng)合成方法，發(fā)明一種可以自動(dòng)合成任意有機(jī)分子的裝置。
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